195213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-alkil-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195213 nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. (g): A címben megadott vegyület előállítása Az I. példa (d) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (c) lépésében kapott anyag helyeit 0,015 mól XII. példa (f) lépésében előállított terméket alkalmazunk. A nyersterméket (6,3 g) metanolban oldjuk és sósavas sót készítünk. A sósavas sót metanolban oldjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal reagáltatjuk, így szabad bázist kapunk. Az elegyet 5 percig viszszafolyás mellett forraljuk, majd vizet adunk hozzá. A csapadékot leszűrjük, diklór-metánban oldjuk, az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 1,6 g 6-klór-2,3-dihidro-2- [3- (4-/3-fluor-6-metoxi-fenil/- 1-piperazinil) -ptopii] -3-oxo-lH-izoindol-5-szulfonamidot kapunk; op.: 158—163°C. Elemanalízis a C22H26C1FN404S képlet alapján: számított: C 53,17; H 5,27; N 11,27; mért: :C 53,52; H 5,52; N 11,38. XIII. példa 6-Klór-2,3-dihidro-2- [3-(4-/4-íluor-2-metoxi-fenil/-1 -piperazinil )-propil ] -3-oxo-l H-izoindol-5-szulfonamid előállítása A (XXVI) képletű vegyületet állítjuk elő az alábbi reakciólépésekben: (a) : 4-Fluor-2-metoxi-anilin előállítása 0,11 mól l-fluor-3-metoxi-4-nitro-benzolt (amelyet 5-fluor-2-nitro-feno!-metiljodiddal végzett metilezésével állítunk elő) redukálunk a XII. példa (b) reakciólépése szerinti eljárással. 14,8 g (98% termelés) 5-fiuor-2-metoxi-anilint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. (b) : l-(4-Fluor-2-metoxi-fenii)-piperazin előállítása 0,11 mól bisz(2-k!ór-etit)-amin-hidroklorid és 0,01 mól 4-f!uor-2-metoxi-anilin a XII. példa (c) reakcíólépése szerinti eljárással végrehajtott reakciójában 19,5 g (95% termelés) piperazin közbenső terméket állítunk elő. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (c) : N- [3-(4-/4-FIuor-2-metoxi-fenil/-I-piperazini!)-propil]-ftálimid előállítása Az I. példa reakciólépése szerint azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-(o-metoxi-feníl)-piperazin helyett 0,05 mól a XIII. példa (b) reakciólépésében kapott terrnéket alkalmazunk. A reakcióban 18,1 g (96%) narancssárgás barna olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben, (d ) : 1 -( 3-Amino-1 -propil )-4-(4-f luor-2-metoxi-fenil)-piperazin előállítása Az I. példa (b) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el az23 zal a különbséggel, hogy az I. példa (a) lépésében kapott anyag helyett, a XIII. példa (c) lépésében kapott terméket alkalmazzuk. A reakcióban 10,4 g (86%) sötétnarancs színű olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. (e) : 6-Klór-2,3-dihidro-2- [3-(4-/4-fluor-2- -metoxi-fenil/-1-piperazinil)-propil] -1,3-dioxo-1 H-izoindol-5-szulfonamid előállítása Az I. példa (c) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (b) lépésében kapott termék helyett a XIII. példa (d) lépésében kapott terméket alkalmazzuk. A reakció termékét heptánna! elkeverjük, leszűrjük és 16,7 g (45%) 1,3-dioxo-izoindol kiindulási terméket kapunk; op.: 100—115°C. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (f) : A címben megadott vegyület előállítása Az I. példa (d) reakciólépése szerint azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (c) lépésében kapott anyag helyett, 0,03 mól a XIII. példa (e) lépésében kapott terméket alkalmazunk. A nyersterméket étiIacetátból átkristályosítjuk és 6,14 g (42%) 6-k!ór-2,3-dihidro-2-[3- -(4-/4-fluor-2-metoxi-fenil/-1-piperazinil) -propil] -3-oxo-lH-izoindol-5-szulfonamidot kapunk; op.: 205—209"C (bomlik). Elemanalízis a C22H26CÍFN404S képlet alapján: számított: C 53,17; H 5,27; N 11,27; mért: C 53,24; H 5,42; N 11,60. XIV. példa Az I—XI. példákban előállított anyagokat diuretíkus aktivitás tesztnek vetettük alá. Az I. példában előállított terméket monohidroklorid-2-propanolát-hidrátként, azaz mint C22 H27ClN404S-HCl-0-2(CH3)2CH0H-0* *15H20-t vizsgáltuk. A vizsgálatot Lipschitz és munkatársai, korábban idézett, diuretíkus hatás vizsgálati eljárása szerint végeztük. Az I. táblázatban megadott térfogatarány a vizsgált vegyület esetében kapott teljes térfogat és a kontroll esetében mért teljes térfogat aránya. A Na+ arány a vizsgált vegyület esetében kiválasztott Na+ és a kontroll esetében kiválasztott Na+ aránya, a K+ arány a vizsgált vegyület esetében kiválasztott K+ és a kontroll alkalmazása esetében kiválasztott K+ aránya. Az 1., 2., 6., 7. és a 11 —29. tesztekben nőstény, Sprague Dawies patkányokat alkalmaztunk. A 3 —5. és a 8 —10. tesztekben hím, Okamoto-Aoki patkányokat alkalmaztunk. A 3.—5. tesztekben alkalmazott patkányokon szimultán vérnyomáscsökkentő hatás teszteket is végeztünk. Néhány esetben a vizsgált vegyület alkalmazott dózisa változatlan maradt. A vizsgálat eredményeit az I. táblázatban foglaljuk össze. 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
