195213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-alkil-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195213-piperazinil)-butîl] -3-oxo-l H-izoindol-5-szulfonamid előállítása A (XXIV) képletű vegyületet állítjuk elő az alábbi reakciólépésekben: (a) : N- [4-(4-/2-metoxi-fenil/-l-piperazinil)-butil] -ftálimid előállítása Az I. példa (a) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 0,035 mól l-(o-metoxi-fenil)-piperazint alkalmazunk és az N-(3- -bróm-propil)-ftálimid helyett N-(4-bróm-butil-ftálimidet használunk kiindulási anyagként. A reakcióban 14,2 g sárga olaj keletkezik (közel 100% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. A termék a spektrális adatok szerint kis kloroform szennyezést tartalmaz. (b) : l-(4-amino-l-butil)-4-(2-metoxi)-fenil)-piperazin előállítása Az I. példa (b) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (a) reakciólépésében kapott termék helyett 0,035 mól XI. példa (a) lépésében kapott anyagot alkalmazunk. A reakcióban 10,7 g halványsárga olaj keletkezik (közel 100%). A spektrális, adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (c) : 6-Klór-2,3-dihidro-l,3-dioxo-2- [4-(4-/2- -metoxi-fenil/-l-piperazinil)-butil]-1 H-izoindol-5-szulfonamid előállítása Az I. példa (c) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (b) lépésében kapott anyag helyett a XI. példa (b) lépésében előállított termék 0,021 mólját alkalmazunk. A reakcióban 6,1 g sárga szilárd anyag keletkezik. Az anyagot 25 ml acetonitriIlel eldolgozzuk és 4,7 g halványsárga szilárd anyagot kapunk (44% termelés); op.: 205—250°C (bomlik). A spektrális és analitikai adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. (d) A címben megadott vegyület előállítása Az I. példa (d) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (c) lépésében kapott termék helyett a XI. példa (c) lépésében előállított" anyag 0,009 mólját alkalmazzuk. A reakcióban 2,24 g sötétsárga szilárd anyagot kapunk, amelyet 10 ml metanollal eldolgozunk. 2,10 g (48,8% termelés) 6- -klór-2,3-dihidro-2- [4- (4-/2-metoxi-fenil/-l-piperazinil) - butil] -3-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamidot kapunk; op.: 197—203°C (bomlik), sötétsárga szilárd anyag. Elemanalízis a C23H29C1N404S képlet alapján: számított: C 56,03; H 5,93; N 11,36; mért: C 56,13; H 6,06; N 11,23. A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. XII. példa 6-Klór-2,3-dihidro-2- [3-(4-/3-fluor-6-metoxi-21 12 -fenil/-l-piperazlnil)-propiI] -3-oxo-l H-izoindol-5-szuifonamid előállítása A (XXV) képletű vegyületet állítjuk elő az alábbi reakciólépésekben: (a) : l-Fluor-3-nitro-4-metoxi-benzol előállítása 0,3 mól l-fluor-4-metoxi-benz;ol 1 mól jégecet és 0,4 mól ecetsavanhidrid elegyéhez 0°C-on 0,36 mól 90%-os füstölgő salétromsavat adunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1 óra múlva jeges vízbe öntjük. 31 g (61%) l-fluor-3-nitro-4-metoxi-benzolt kapunk. (b) : 5-Fluor-2-metoxi-anilin előállítása 34 g 1 -fluor -3 -nitro -4-metoxi-benzolt 400 ml etanolban 2 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával hidrogénezünk. A reakcióelegyet leszűrjük, betöményítjük és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (c) . l-(3-Fluor-6-metoxi-fenil)-píperazin előállítása 0,092 mól 5-fluor-2-metoxi-anilin és 0,1 mól bisz(2-klór-etil)-amin-hidroklorid 300 ml xilolban készült elegyét keverés közben 20 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyhez vizet adunk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist eldobjuk, a vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 2x xlOO ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot nátrium-karbonáton megszárítjuk, leszűrjük és betöményítjük. A maradékot ledesztilláljuk és 8,8 g (45% termelés) piperazin terméket kapunk; fp.: 111 — 114°C, 200 Pa. (d) : N- [3-(4-/3-Fluor-6-metoxi-fenil/-l-piperazinil)-propil] -ftálimid előállítása Az I. példa (a) reakciólépése szerint azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1-(o-metoxi)-piperazin helyett 0,042 mól 1-(3-fluor-6-metoxi-fenil)-piperazint alkalmazunk. A reakcióban 16,7 g (közel 100%) ftálimid közbenső termék keletkezik. (e) : l-(3-Amino-I-propiI)-4-(3-fluor-6-metoxi-fenil )-piperazin előállítása Az I. példa (b) reakciólépése szerint, azonos mólarányokát alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (a) lépésében előállított anyag helyett 0,012 mól XII. példa (d) lépésében előállított terméket alkalmazunk. A reakcióban 2,7 g (82%) amino közbenső termék keletkezik. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. (f) : 6-Klór-2,3-dihidro-2- [3-(4-/3-fluor-6- -metoxi-fenil/-l-piperazinil)-propil] -1,3-di-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamid előállítása Az I. példa (c) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (b) lépésében kapott termék helyett 0,042 mól XII. példa (e) lépésében kapott anyagot alkalmazunk. A reakcióban 16,7 g (100%) 1,3-dioxo közbenső terméket kapunk, ámelyet további tisztítás 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
