195211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-alkil-1-fenil- 2-(piperazino-alkil)-pirazolin-3-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195211 szerves vagy szervetlen savakkal (pl. ecetsavval, aromás szulfonsavakkal vagy sósavval) állíthatjuk be a kívánt értékre. A c) eljárás különösen Z helyén butiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas. A metoxicsoportnak hidroxilcsoporttá történő, kívánt esetben foganatosítandó átalakítását szokásos éterhasításos módszerekkel végezhetjük el. A karboxilcsoportot ugyancsak ismert módszerekkel, szokásos észter- hid rol ízissei szabadíthatjuk fel az alkoxi-karbonil-csoportból. Az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókat szokásos módszerekkel szabad bázisokká alakíthatjuk, illetve a bázisokat ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói szervetlen savakkal (pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval) vagy szerves savakkal (pl. metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, benzol-szulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, ecetsavval, tejsavval, citromsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, benzoesavval, fenil-ecetsavval vagy mandulasavval) képezett sók lehetnek. Az (1) általános képletű vegyületek több bázikus centrummal rendelkeznek és ezért több ekvivalens savval képezhetnek sót. A gyógyászati készítmények előállítására különösen a monosavas sók alkalmasak. A több ekvivalens savat tartalmazó sókat kívánt esetben ismert módon monosavas sókká alakíthatjuk, pl. oly módon, hogy a bázist előbb felszabadítjuk, majd ebből egy ekvivalens savval monosavas sót képezünk. A vízben gyengén oldódó monosavas sókat oly módon is előállíthatjuk, hogy a bázis vagy több ekvivalens savat tartalmazó sója megsavanyított (előnyösen pH 4) vizes oldatát óvatosan meglúgosítjuk és ily módon a sót kicsapjuk. A Z helyén elágazóláncű alkilén-láncot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a szintézis során racemátjaik alakjában kapjuk. Az optikailag aktív vegyületeket a racém keverékekből önmagában ismert módon a megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősavval) történő kezeléssel, majd a kapott sók frakcionált kristályosításával, végül az optikailag aktív bázisnak a sóból történő felszabadításával állíthatjuk elő. A (II) és (III) általános képletű vegyületek az irodallomban le nem írt új származékok és gyógyászatilag hatásos végtermékek — pl. az (I) általános képletű vegyületek — előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. ■ A (II) és (III) általános képletű vegyülete^et ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. így pl. az Y helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket 5 és a (III) általános képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy (VIII) általános képletű vegyületek — ahol R,, R2 és R3 jelentése a fent megadott — in situ előállított alkálifém-sóit valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — a képletben Z, Y és Y’ jelentése a fent megadott. Y’ és Y előnyösen klór- vagy brómatomot- képvisel. A reakciót célszerűen inert oldószerben, 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, általában 0^ 120°C-on dolgozhatunk. Oldószerként előnyösen kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt, etanolt, izopropanolt vagy butanolt) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt), dimetil-formamidot, szulfolánt, hexametilén-foszforsav-triamidot, tetrametil-karbamidot vagy gyűrűs étereket (pl. dioxánt vagy tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk. A (VIII) általános képletű vegyületek alkálifémsóiként lítium-, nátrium- vagy káliumsók — előnyösen nátriumsók — jöhetnek tekintetbe, amelyeket a (VIII) általános képletű vegyületekből alkálifém-alkoholátokka! vagy a 1 káIifém-hidridekkel történő reagáltatással in situ állíthatunk elő. A reakció során a nyiltláncú (II) általános képletű alkilezési termékek mellett a gyűrűs (III) általános képletű alkilezési termékek is keletkeznek. A (II) és (III) általános képletű vegyületek aránya a reakcióelegyben a felhasznált oldószertől és alkálifém-vegyülettől, a reakcióidőtől és az egyes szubsztituensek jelentésétől, valamint a Z csoport hosszától függően változik. így pl. kis szénatomszámú alkoholok és a megfelelő alkálifém-alkoholátok felhasználása esetén, hosszabb időn át (pl. 15—35 óra) végzett reakcióvezetés mellett általában a (III) általános képletű gyűrűs vegyületek keletkeznek — különösen, ha Z propilén-láncot jelent. Dimetil-formamid és alkálifém-hidridek felhasználása esetén, rövidebb reakcióidő (pl. 1 —15 óra) mellett elsősorban a nyiltláncú (II) általános képletű vegyületek keletkeznek. Minthogy a következő reakciólépésben a (II) és (III) általános képletű vegyületek, valamint keverékeik egyaránt felhasználhatók, szétválasztásuk szükségtelen. A (II) és (III) általános képletű vegyületek keverékét azonban kívánt esetben ismert módszerekkel (pl. kristályosítással vagy kromatográfiás úton) komponenseikre szétválaszthatjuk. A (VIII) általános képletű 5-alkíl-1 -fenit-pirazolin-3-on-származékok (IX) általános képletű vegyületekkel történő alkilezése során általában a kívánt N-alkilezett termékek és az izomer O-alkilezett termékek keveréke keletkezik. A keverékekből az N-alkilezett terméket kromatográfiás úton vagy kristályosítással választhatjuk el. Az O-alkilezett melléktermékeket egyszerű melegítéssel a megfelelő (II) általános képletű N-alkilezett termékekké és/vagy (III) általános 6 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
