195211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-alkil-1-fenil- 2-(piperazino-alkil)-pirazolin-3-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195211 képletű ciklikus immónium-sókká rendezhetjük át. Az átrendezést célszerűen 60—200°C-on végezhetjük el. Az átrendezést kívánt esetben inert oldószer jelenlétében, célszerűen az oldószer forráspontján is végrehajthatjuk. Oldószerként előnyösen a megadott hőmérséklet-tartományban forró kis szénatomszámű alkoholokat (pl. metanolt, butanolt vagy izopentanolt) ; vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A termikus átrendezési reakcióhoz a (III) általános képletű gyűrűs immónium-vegyületnek, a (II) általános képletű N-alkilezett terméknek és az izomer O-alkilezett terméknek az alkilezésnél kapott keverékét előzetes szétválasztás nélkül közvetlenül is felhasználhatjuk. Az (V) általános képletű vegyületek az irodalomban le nem írt, értékes közbenső termékek, amelyek gyógyászatílag hatásos vegyületek — pl. az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. Az (V) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő, pl. oly módon, hogy (II) vagy (III) általános képletü vegyületet fölös mennyiségű piperazinnal reagáltatunk. A reakciót az aminok alkilezésére ismert módszerekkel — pl. a (II) vagy (III) általános képletű vegyület és a (IV) általános képletű vegyület reagáltatásával analóg módon — végezhetjük el. Az (V) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (X) általános képletű vegyületből — ahol R,, R2, R3 és Z jelentése a fent megadott és Q amino-védőcsoport — az amino-védőcsoportot ismert módon lehasítjuk. Az aminocsoport megvédésére az ismert és szokásos amino-védőcsoportokat alkalmazhatjuk, pl. hidrolitikusan lehasítható acilcsoportokat vagy hidrogenolízissel eltávolítható benzilcsoportokat. A megfelelő védőcsoportok pl. McOmie E. „Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, London (1971) 44. oldal c. művében kerültek ismertetésre. Különösen előnyösnek bizonyultak találmányunk esetében a formil- és kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-védőcsoportok, amelyeket ismert módon savas vagy alkálikus hidrolízissel hasíthatunk le. A (X) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő, pl. valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyület és (XI) általános képletű vegyület reagáltatása útján — ahol Q jelentése a fent megadott. A (VII) általános képletű vegyületek az irodalomban le nem írt származékok, amelyek gyógyászatílag hatásos vegyületek — pl. az (I) általános képletű vegyületek — előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. A (VII) általános képletű vegyületeket ismert módon a megfelelő (II) vagy (III) általános képletű vegyületekből vagy keve7 6 rékeikből állíthatjuk elő. Eljárhatunk oly módon, hogy a (II) és/vagy (III) általános képletű vegyületet előbb alkálifém-cíaniddal reagáltatjuk, a kapott (XII) általános képletű nitrilt — ahol R,, R’2, R3 és Z’ jelentése a fent megadott — savas hidrolízisnek vetjük alá, majd a kapott (XIII) általános képletű karbonsavat — a képletben R,, Rj, R3 és Z’ jelentése a fent megadott — a megfelelő (IV) általános képletű piperazin-vegyülettel hozzuk reakcióba. A (II) vagy (III) általános képletű vegyület és az alkálifém-cianid — előnyösen nátrium-cianid — reakcióját célszerűen inert oldószerben (pl. dimetil-formamidban) melegítés közben — előnyösen az oldószer forráspontján — hajthatjuk végre. A (XII) általános képletű nitrileket ismert nitril-elszappanosításos módszerekkel hidrolizálhatjuk a megfelelő (XIII) általános képletű karbonsavakká (pl. vizes ásványi savval történő kezeléssel). A (XIII) általános képletű karbonsav és a (IV) általános képletű piperazin-vegyület reakcióját szokásos amidképzési módszerekkel hajthatjuk végre. Célszerűen járhatunk el oly módon, hogy a (XIII) általános képletű vegyületet előbb in situ reakcióképes származékává alakítjuk (pl. klór-hangyasav-eti'-észterrel történő reagáltatással), majd a keletkező reakcióképes savszármazékot azonnal reagáltatjuk a (IV) általános képletű piperazin-vegyülettel. A reakciót inert oldószerben (előnyösen halogénezett szénhidrogénben, mint pl. kloroformban) —10°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakciót célszerűen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében hajthatjuk végre; e célra előnyösen kis szénatomszámú tercier alkil-aminokat (pl. trietil-amint) alkalmazhatunk. A (VIII) általános képletű 5-alkil-l-fenil-pirazolin-3-on-származékok ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. így pl. oly módon járhatunk el, hogy ezeket a vegyületeket a megfelelő acil-ecetsav-észterekből és a megfelelően helyettesített ß-acetil-fenil-hidrazinokból kiindulva állíthatjuk elő, a Mayer K. [Bér. 36, (1903) 17] által leírt módszer"el. A (VIII) általános képletű vegyületeíet továbbá Lederer L. módszerével [J. Prakt. Chem. 27, 83 (1892)] a megfelelő 5-alkil-1 -fenil-pirazolidin-3-on-származékok oxidációjával is előállíthatjuk. Utóbbi vegyületeket a megfelelő ß-halogön-karbonsavak és a megfelelő helyettesített fenil-hidrazinok reakciójával, majd azt követő gyűrűzárással vagy a megfelelő helyettesített akrilsav-észterek vagy -amidok és a megfelelő helyettesíted fenil-hidrazinok reakciójával állíthatjuk elő (lásd: 2 668 024 és 2 704 762 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A (IV) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő, pl. (XIV) általános képletű aminok — a képletben R4 jelentése a fent megadott — és di- (2-halogén-etil)-aminok reakciója útján. A 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
