195211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-alkil-1-fenil- 2-(piperazino-alkil)-pirazolin-3-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195211 Z jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 2— 4 szénatomos — különösen előnyösen 3— 4 szénatomos — alkilén-lánc. Z előnyösen propilén-táncot képvisel. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletü új 5-alkil-1 - -fen il-2- ( piper az ino-plkil) -3-on-származékokat és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) vagy (III) általános képletü vegyiiletet — a képletekben R,, R2, R3 és Z jelentése a fent megadott; Y jelentése aminolitikusan lehasítható csoport és Y’ halogénatomot képvisel — vagy ezek keverékét valamely (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk — a képletben R4 jelentése a fent megadott; vagy b) (la) általános képletü vegyületek előállítása esetén — ahol R,, R2, R3 és Z jelentése a fent megadott és R’4 jelentése valamely (a’) általános képletü fenilcsoport, ahol R7 a fenti jelentésű és R’6 jelentése orto- vagy para-helyzetü trifluor-metilvagy nitrocsoport, vagy (b’) általános képletü 2-piridil-csoport, ahol R6 és R7 a fenti-jelentésű — valamely (V) általános képletü vegyületet — a képletben R,, R2, R3 és Z jelentése a fent megadott — valamely (VI) általános képletü vegyülettel reagáltatunk — a képletben R’4 jelentése a fent megadott és Hal halogénatomot képvisel; vagy c) (Ib) általános képletü vegyületek előállítása esetén — a képletben R, és R3 jelentése a fent megadott; R’2 és R4’ jelentése az R2, illetve R4 értelmezésénél megadott, kivéve a cianocsoportot és a CN- vagy -CO-csoportot tartalmazó csoportokat és Z’ jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkiléncsoport — valamely (VII) általános képletü vegyületet redukálunk — a képletben Rt, R’2, R” és Z’ jelentése a fent megadott — kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületben levő metoxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítunk vagy kívánt esetben az alkoxi-karbonil-csoportból a karboxilcsoportot felszabadítjuk és kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy sójából felszabadítunk. A találmányunk szerinti a) eljárás során a (II) vagy (III) általános képletü vegyület vagy keverékeik és a (IV) általános képletü vegyület reakcióját az aminok szokásos alkilezési módszereivel végezhetjük el. A reakciót célszerűen inert szerves oldószer jelenlétében, bázikus körülmények között végezhetjük el. A (II) általános képletü vegyületekben Y helyén levő aminolitikusan lehasítható csoport előnyösen halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom) lehet. Oldószerként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt, xilolt vagy benzolt), gyűrűs étereket (pl. dioxánt), dimetil-formamidot, szulfolánt, dimetil-szulfoxidot, tetrametil-karbamidot vagy kis szénatomszámú alkanolokat (pl. 3 4 izopentanolt) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és 150°C közötti hőmérsékleten — előnyösen magasabb hőmérsékleten (pl. 50—150°C-on, különösen az oldószer forráspontján) — hajthatjuk végre. A (II) vagy (III) általános képletü vegyület és a (IV) általános képletü vegyület reakcióját azonban oldószer nélkül ömledékben is elvégezhetjük. A reakciót célszerűen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében hajthatjuk végre. E célból a (IV) általános képletű vegyület fölöslegét vagy külön hozzáadott bázist alkalmazhatunk. Szervetlen bázisként előnyösen alkálifém-karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat használhatunk. Az előnyös szerves aminok közül a tercier szerves aminokat — különösen tercier-(kis szénatomszámú alkil)-aminokat (pl. trietil-amint) vagy 1,4-dimetil-piperazint vagy piridirt említjük meg. A (II), (III) vagy (IV) általános képletű vegyületekben adott esetben jelenlevő szabad hidroxil- vagy karboxilcsoportokat a reakció alatt célszerűen ismert módszerekkel megvédjük. Ezt könnyen lehasítható védőcsoportok felvitelével végezhetjük el. A védőcsoportok pl. Mc. Omie E.: „Protective groups in Organic Chemistry" (Plenum Press 1971. c. művére hivatkozunk. így pl. a hidroxilcsoportot előnyösen valamely éter (pl. tetrahidropiranil-éter) alakjában védhetjük meg. A karboxilcsoport megvédésére pl. kis szénatomszámú alkil-észterek szolgálhatnak. A vedőcsoportot a reakció befejeződése után ismert módszerekkel távolíthatjuk el. A találmányunk tárgyát képező b) eljárás szerint az (V) és (VI) általános képletü vegyületek reakcióját szintén az aminok alkilezésére ismert módszerekkel hajthatjuk végre. A reakciót pl. a (II) és (IV) általános képletü vegyületek reagáltatásánál megadott körülmények között végezhetjük el. A (VI) általános képletü helyettesített halogén-fenil-vegyületeket a másodrendű helyettesítő jelenlétében az (V) általános képletü piperazin-származékkal való reagáláshoz kellő mértékben aktiválja. Hasonlóképpen a (VI) általános képletü 2-halogén-piridin-származékok az IV) általános képletü vegyülettel való reagálásra képesek. A c) eljárás szerint a (VII) általános képletü vegyületek redukcióját az amidcsoport redukciójára ismert módszerekkel végezhetjük el. Redukálószerként pl. .hidrid-típusú redukálószereket (pl. diboránt vagy nátrium-bór-hidridet gyengén savas közegben, lítium bór-hidridet vagy lítium-alumínium-hidridet) alkalmazhatunk. A nátrium-bór-hidrides "edukciót pl. inert oldószerben, gyengén savas pH-értéken végezhetjük el. Oldószerként pl. gyűrűs vagy nyiltláncú étereket (pl. dioxánt, tetrahidrofuránt, etilén-glikol-dimetil-étert vagy dietilén-glikol-dimetil-étert) vagy dimetil-formamidot vagy kis szénatomszámú alkoholokat alkalmazhatunk. A pH-t 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
