195209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás malária-ellenes hatású meflokin-kinátsók és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195209 1 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletü vegyületek, az a-(2-piperidinil) -2,8-bisz (trifluor-metil) -4-kinol in-metanol (meflokin)-kinátsók előállítására. A meflokin emberben malária-ellenes hatást fejt ki; Plasmodium falciparumnak mind chloroquine-szenzitív, mind chloroquine-rezisztens törzsei ellen hatásos. A találmány szerint előállított kinátsók vizes közegben való oldhatósága lényegesen nagyobb, maláriát okozó paraziták elleni farmakokinetikus profilja jobb, mint az irodalomban ismertetett hidrogén-klorídrsóé. A találmány tárgyát képezi még a találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. Az (I) általános képletíí vegyületek — ahol n értéke 1 vagy 2 — a maláriát okozó paraziták ellen az ismert rokonvegyületeknél jobb farmakokinetikus profillal rendelkeznek. Az az (I) általános képletü vegyület, ahol n értéke 1, azaz a meflokin-kinát, a meflokin-hidrogén-kiorid vízben való oldhatóságát figyelembe véve nem várt módon jól oldódik vízben, összehasonlítottuk a két vegyület oldhatóságát; a meflokin-kinát oldhatósága 100 g/100 ml víz, a meflokin-hidrogén-kloridé 1 g/100 ml víz. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerint kínasav ( 1,3,4,5-tetrahidroxi-ciklohexánkarbonsav) és a (II) képletü meflokin szabad bázis közömbös oldószerben való reagáltatásával állítjuk elő. Az alkalmazott kínasav mennyisége 0,75 és 2,25 mól között lehet 1 mól meflokinra számítva. Előnyösen 1,0—2,0 mól kínasavat alkalmazunk 2 egy mól meflokinra. A (II) képletü meflokint a megfelelő mennyiségű kínasav 50%-os vizes oldatával összekeverjük, az elegyhez a közömbös oldószert hozzáadva a reagense- 5 két szobahőmérséklet és 100°C közötti hőmérsékleten feloldjuk. A kapott oldatot szűrjük, majd a szürletből vákuumban, 100°C alatti hőmérsékleten eltávolítjuk az oldószert. Az anyag szárazra párlása közben az (I) állt) talános képletü vegyületet szilárd formában nyerjük. Ezt a kívánt terméket összegyűjtjük és szárítjuk. Közömbös oldószerként használhatunk például alkoholokat, így metanolt, etanolt, 15 izopropil-alkoholt, stb. és amidokat, így dimetil-formamidot és dimetil-acetamidot. A (II) képletü meflokin ismert vegyület, szokásos előállítási eljárásokkal nyerhető. A találmány szerint előállított vegyüle- 20 tek malária elleni hatását in vitro P. falciparumon, standard farmakológiái vizsgálattal határozzuk meg. Az a-(2-piperidin) -2,8-bisz (trifluor-metil) -4-kinolin-metanol-kinát ( meflokin-ki- 25 nát) és -dikinát malária elleni hatását Lebras és mtsai [American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 32 (3) , 447—451 (1983)] eljárásával vizsgáltuk. Két, emberből izolált, P. falciparum törzsön hasonlítottuk össze a 3Q meflokin-kinát és a meflokin-hidrogén-kiorid hatását. Eredményeinket a következő táblázatban az IC50 értékben kifejezve adjuk meg. (A gátlási koncentrációt diagram alapján számítjuk, amelyen a sizonták érésének szá- 35 zalékos értékét és a vizsgálandó gyógyszer koncentrációjának logaritmusát /log/ tüntetjük fel.) Törzs IC5o(nmól/1) Meflokin-kinát Meflokin-hidrogén-klorid FCM1 7 Nyugat-afrikai törzs 175 (116,1)* 120 (109,4)* chloroquine-szenzitív FCM24 Guayanai törzs 140 (92,9)* 120 (109,4)* chloroquine-rezisztens szabad bázisra kapott értékeket * Zárójelben a mefloquine adjuk meg. A meflokin-kinát hatása az előbbi standard in vitro vizsgálati eljárásban a meflokin-hidrogén-kloridéhoz hasonlónak bizonyult. Mivel azonban a meflokin-kinát vízben való oldhatósága nem várt módon nagyobb a meflo- 2 kin-hidrogén-kloridénál, így a meflokin-kinát farmakokinetikus profilja jobb. A meflokin-dikinát IC50 értéke FCM17 ‘ zzsel (Nyugat-afrikai, chloroquine-szenitív) szemben 100 nmól/1.
