195209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás malária-ellenes hatású meflokin-kinátsók és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195209 3 A találmány szerint malária ellenes hatású gyógyászati készítményeket valamely (I) általános képletű vegyületből és nem toxikus, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagból ismert módon állítunk elő megfelelő egységdózisok formájában. A komponensekből olyan nem toxikus mennyiséget alkalmazunk, amely elegendő arra, hogy a kezelendő állatban vagy emberben a kívánt kemoterápiás hatást kiváltsa, de nemkívánt toxikus hatással nem bír. A készítmények a hatóanyagot hatásos, nemtoxikus mennyiségben tartalmazzák, ez a mennyiség egységdózisonként 125— 1000 mg, de a hatóanyag menynyiségét a kívánt speciális biológiai hatás, az alkalmazott vegyület aktivitása és a beteg állapota is befolyásolja. A gyógyászati készítmények számos, különböző formája alkalmazható. így orális adagolásra alkalmas készítmények készíthetők szilárd hordozóanyaggal tablettázva, előállítható keményzselatin kapszulába helyezett por vagy szemcse formájú, kúp, pirula vagy pasztilla formájú készítmény is. A szilárd hordozóanyag mennyisége széles tartományban változhat, de előnyösen 125—500 mg mennyiségű. Folyékony hordozóanyag alkalmazásával szirupot, emulziót, lágyzselatm kapszulát, steril injektálható folyadékot, például ampullázva, vagy vizes oldatot vagy nemvizes folyadékszuszpenziót készíthetünk. A meflokin-kinát jó oldhatósága folytán könynyen előállíthatok a vizes oldatok, és ezek steril injektálható folyadék készítmények előállítására felhasználhatók. A gyógyászati készítményeket szakember számára ismert eljárásokkal, például a kívánt végterméknek megfelelően szükség szerinti keveréssel, granulálássa’ , réseléssel vagy a komponensek keverésével és oldásával állítjuk elő. A gyógyító vagy megelőző malária ellenes hatás elérésére szükséges esetben a kezelendő embernek vagy állatnak belsőleg olyan aktivitású (I) általános képletű vegyületet, általában hordozóanyaggal elkevert formában, adunk be, amely még nem toxikus, de a kívánt hatás kifejtésére elegendő. A beadás módja bármely olyan mód lehet, amelynek révén a hatóanyag a szervezeten belül a hatás helyére jut, így az orális és a parenterális adagolás is megfelelő. Előnyösen napi egy vagy néhány, például 1—3, egyforma dózist adunk be orálisan; a napi szükséges "dózis 125—1000 mg. Bead hatjuk a gyógyszert parenterálisan napi eg. adagban is, a szükséges napi dózis az orális készítményekre megadottal azonos. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárását mutatjuk be példákon. A példák nem korlátozó jellegűek. 4 1. Példa a-(2-piperidinil)-2,8-bisz(trifluor-metil)-4-kinolin-metanol-kinát (A vegyület) előállítása 5 1,9 g kínasav 50%-os vizes oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 1,0 g a-(2- -pi per id in i 1 ) -2,8-bisz (trifluor-metil) -4-kinolin metanolt adunk. Az elegyhez 10 ml etanolt adunk, majd az elegyet 40°C-ra melegítve 10 oldattá alakítjuk. Az oldatot szűrjük, majd az etanolt és a vizet vákuumban lehajtva az anyagot szárazra pároljuk. A kívánt termék fehér kristályos anyag formájában szilárdul meg. A kristályok olvadáspontja 180°C, víz- 15 ben oldhatók. Elemzési eredmények: számított: C%==50,49, H%=4,90, N%=4,90, F% = 19,8I ; talált: C%=50,61, H%=4,71, N%=4,72, 20 F% = 19,86. Hasonló módon állítjuk elő a dikinátsót 2.0 mól kínasav alkalmazásával. A kapott termék olvadáspontja I80°C (bomlik). 26 2. Példa A találmány szerint előállított készítmények egyik példája a következő: hatóanyagként egy rész A vegyületet 20 rész vízben oldunk. A készítményt orálisan adagoljuk ma- 30 lária kezelésére 4 mg hatóanyag/testtömeg kg dózisban. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 35 i. Eljárás az új általános képletű vegyületek — ahol n értéke 1 vagy 2 — előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet kínasavval közömbös oldószerben reagáltatjuk. 40 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben n értéke 1, azzal jellemezve, hogy 1.0 mól kínasavat és 1,0 mól (II) képletű vegyületet alkalmazunk. 45 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben n értéke 2, azzal jellemezve, hogy 2.0 mól kínasavat és 1,0 mól (II) képletű vegyületet alkalmazunk. 50 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott a- (2-piperidinil) -2,8-bisz (trifluor-metil ) - 4- -kinolin-metanol-kinátot vagy a-(2-piperidinil ) -2,8-bisz (trifluor-metil ) -4-kinolin-meta- 55 nol-dikinátot szilárd só formájában elkülönítjük. 5. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általa- 60 nos képletű vegyületet — ahol n értéke 1 vagy 2 — gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. 1 lap rajz képletekkel 3
