195204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino- 1-benzoxepin-5(2H)-onok diasztereoszelektív redukciójára

195204-ben zoxepin-5-ol-p-toluol-szül fon át 163—

165°C-on olvad.

A 2A) példa szerint kapott p-toluol-szulfonsavas só keverékből a cím szerinti vegyületet és hidrokloridját kívánt esetben az 1B2) és lBj) példában leírt módon állíthatjuk elő.

3. példa

3,5-cisz-3-(metil-am ino)-2,3,4,5-tetrahidro-1- -benzoxepin-5-ol

A) 19 g 3-(metil-amino)-l-benzoxepin-5(2H)-ont 130 ml metanolban szuszpendálunk és keverés közben gázalakú hidrogén-kloridot vezetünk a szuszpenzióba. Az amin melegítés közben oldatba megy. Az oldatból kb. 40 ml metanolt ledesztillálunk. Az oldatot a keletkezett hidroklorid kristályosítása céljából állni hagyjuk és a képződő kristályokat leszűrjük. 22 g 3- (metil-amino)-l-benzoxepin-5(2H)-on-hidrokloridot kapunk, amelyet a következő hidrogénezési lépéshez további tisztítás nélkül használunk fel.

B) 22 g 3- (metil-amino) - 1-benzoxepin-5 (2H) -on-hidrokloridot 0,2 g Adams-katalizátor jelenlétében 150 ml metanolban 40°C-on 5-106 Pa hidrogén-nyomás alatt 3,5 órán át

9

hidrogénezünk. A reakcióelegyet az 1 A) példában leírt módon dolgozzuk fel. A visszamaradó hidrogénezési termék az 1A) példában leírt HPLC analízis szerint 77,1% cím szerinti 5 vegyület hidrokloridot és 18,2% 3,5-transz-vegyület hidrokloridot tartalmaz.

A cím szerinti vegyületet (op.: 100—103°C és hidrokloridj át (op.: 190°C) a fenti keverékből az 1B) példában leírt módon állíthatjuk !0 elő.

4. példa

3,5-cisz-3-(metil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1- -benzoxepin-5-ol

15 A cím szerinti vegyületet az IA), 2A) és 3A+B) példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(metil-amino)-1-benzoxepin-5 (2H) -ónból Adams-katalizátor jelenlétében, az I. táblázatban megadott reakciókörülmé- 20 nyék között végzett katalitikus hidrogénezésse! állítjuk elő. A táblázatban a 3-(metil-amino) -2,3,4,5-tét r ah id ro- 1 -benzoxepin-5-olok összkitermelését, valamint a hidrogénezett termék 3,5-cisz- és 3,5-transz-komponensei- 25 nek az 1A) példában ismertetett HPLC módszerrel meghatározott arányát tüntetjük fel.

10

I. táblázat

A példa sorszáma

Kiindulási anyag felhasznai t formája kk

Hozzáadott sav

KKJt-/ekvivalens /

Oldószer

/ml*/

Pt02 menny isége g *

Hi-nyomís P 1

Reakcióhomerséklet

°C

Reak~

cioidő

óra

Összkitermelés

%

Cisz/transz

%

4a.

Ba

HCl /0,95/

'CH3OH

2,46

1 to7

40

2,5

78

80/20

4b.

Ba

HCl /1,05/

/30 24/ CH3OH

2,46

1 107

40

2,5

79

79/21

4c.

Cl/3024/

CH3OH

16

6 105

50

2,5

81

72/28

4d.

Su/2800/

CH30H

16

6 I05

50

2,5

81

80/20

4e.

Pb/2800/

CH3OH

16

6 105

50

2,5

80

81/19

4f,

Ba

Cyc /1,00/

/2800/

CH3OH/

2,46

5. !06

50

2,5

83

77/23

4g.

Ba

Oxa /1,00/

/3024/ CH3OH /2800/

16

6.1 0 5

50

2,5

85

82/18

Ä 1 mol 3-/metil-ami.no/- 1-benzoxepin-5/2H/-onrá vonatkoztatva;

3€H = Cl = hidroklorid; Su = szulfát; Pd = foszfát; Ba = bázis;

*** HC1 = hidrogén-klorid, Cyc » ciklohexilamin-szulfonsav; Oxa = oxálsav

5. példa

3,5-cisz-7-kIór-3-(metH-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol

A cím szerinti vegyületet 7-klór-3- (metil-amino)-l-benzoxepin-5(2H)-onból a 3A-)-B) 55

példában ismertetett hidrogénezéssel, hidrogén segítségével állítjuk elő. A hidrogénezést szobahőmérsékleten, 1-107 Pa hidrogén-nyomás alatt végezzük el. A reakcióidő 4 óra.

A 7-klór-3-(metil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1 - 60-benzoxepin-5-ol-hidrokloridok összkitermelése 73%. A hidrogénezett termékben a 3,5-cisz-vegyület és 3,5-transz-vegyület aránya 88:12 [az 1A) példában ismertetett HPLC analízis módszer szerint]. A kapott keverékből a cím gg szerinti vegyület hidrokloridját az 1B,) példa

6

szerinti módszerrel nyerjük ki. Op.: 172— 173°C.

6. példa

3,5-cisz-3-( etil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1- -benzoxepin-5-ol

A cím szerinti vegyületet 3-(etil-amino)-l-benzoxepin-5(2H)-ónból hidrogénnel a 3A-f-j-B) példában ismertetett hidrogénezési módszerrel állítjuk elő. A hidrogénezési 50°C-on 6 • 105 Pa hidrogén-nyomás alatt végezzük el. A reakcióidő 2,5 óra. A 3-(etil-amino)-2,3,4,5- -te*rahidro-1 -benzoxepin-5-ol-hidrokloridok összkitermelése 79%. A hidrogénezett termékber a 3,5-cisz- és 3,5-transz-vegyület aránya 79:21 [az 1A) példában leírt HPLC analízis