195204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino- 1-benzoxepin-5(2H)-onok diasztereoszelektív redukciójára

195204

módszer szerint], A kapott keverékből a cím szerinti vegyület ciklohexil-szulfonátját az 1B2) példában ismertetett módszerrel nyerjük ki. Op.: 150°C.

11

3.5- cisz-7-metiI-3-(metil-amino)-2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzoxepin-5-ol

A cím szerinti vegyületet 7-metil-3-(metil-ajnino)-l-benzoxepin-5(2H)-ónból a 3A-f-B) 10

példában ismertetett eljárással analóg módon hidrogénnel történő hidrogénezéssel állítjuk elő. A hidrogénezést 50°C-on 6-103 Pa hidrogén-nyomás mellett végezzük el. A reakcióidő 2,5 óra. A 7-metil-3-(metil-amino)-2,3,4,5-tet- 15 rahidro-l-benzoxepin-5-ol-hidrokloridok összkitermelése 76%. A hidrogénezett termékben a 3,5-cisz-vegyület és 3,5-transz-vegyüiet aránya 78:22 [az 1 A) példában ismertetett HPLC-analízis szerint], A kapott keverékből a cím 20 szerinti vegyület hidrokloridját az 1B,) példában ismertetett módszerrel nyerjük ki. Op.:

199—200°C.

8. példa

3.5- cisz-3-(metil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol

189 g 3- (metil-amino) -M -benzoxepin-5(2H)-on és 174 g borán/tercier butil-amin komplex 500 ml toluollal képezett elegyéhez 80 ml 30 ecetsavat adunk és a reakcióelegyet 45 percen át keverjük. A hőmérséklet 36°C-ra emelkedik.

A reakcióelegyhez 30 perc alatt 100 ml ecetsavat csepegtetünk. A hőmérséklet 60°C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 50°C-ra hűtjük, 35 további 30 percen át keverjük, majd további 60 ml ecetsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet további két órán át 50 -60°C-on melegítjük. A reakcióelegyet előzetes lehűtés nélkül

II. táblázz

1000 g zúzott jég és 250 ml tömény sósav elegyébe öntjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 25°C fölé ne emelkedjék. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor 90 ml vízzel és 0 ml tömény sósavval mossuk. A vizes fázist 540 ml tömény ammónium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk és előbb háromszor 500, majd négyszer 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük rs az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 183 g nyersterméket kapunk, amely a 3,5-cisz- 3- (metil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzox< pin-5-ol és a megfelelő 3,5-transz-vegyület keverékéből áll.-A keverék az 1A) példában ismertetett HPLC- analízis módszer szerint 81,8% 3,5-cisz-3- (metil-amino)-2,3,4,5-tetrat idro-l-benzoxepin-5-olt és 18,2% megfelelő

3.5- transz-vegyületet tartalmaz.

A kapott keverékből a cím szerinti vegyülhet (op.: 100—103°C) és hidrokloridját (op.: 190°C) az 1B,) és !B2) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.

9. példa

3.5- cisz-3-(metü-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1--benzoxepin-5-ol

A cím szerinti vegyületet a 8. példában ismertetett eljárással analóg módon 3- (metil- imino) - l-benzoxepin-5 (2H) -ónból kiindulva borán/amin komplexszel végzett redukcióval, a II. táblázatban ismertetett reakciókörülmények szerint állítjuk elő. A II. táblázatban a r 'akciókörülmények mellett a 3- (metil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-olok összkib'rmelését, valamint a 3,5-cisz- és 3,5-transz-'egyület arányát [az 1A) példában ismertetett HPLC analízis-módszerrel meghatározva] tüntetjük fel.

12

A példa sorszama

BH3/amin Amin-komponens

komplex

Komplex mennyisege mól

01dószerelegy** aprotikus oldoszer/siv /térfogatarany/

Reakcióhómérséklet

°C

Reakcióidő

óra

Összkitermeles

%

Cisz/trasz %

8a.

hn/ch3/2

2

Tol/Acet

/50: 24.'

60

4

85

65/35

8b.

h2n-c/ch3/3

2

Tol/Acet

/20:3/

RT***

50

80

85/15

8c.

H2N-C/CH3/3

2

CH2C12/Acet

/20:2,»/

RT***

48

90

90/10

8d.

h2n-c/ch3/3

2

Tol/Acet

/20: 2, -./

45

3

90

88/12

8e.

h2n-c/ch3/3

2

CH2C12/Acet

/20:2, -■/

45

6

89

89/11

8£.

h2n-c/ch3/3

3

Tol

100

48

65

64/36

* ’ 1 mól 3-/metíl-amíno/-l-benzoxepin-5/2H/-onra vonatkoztatva;

xx « Tol = toluol; CRjClj = metilén-klorid; Acet = jégecet;- RT = szobahőmérséklet

10. példa

3,5-cisz-7-klór-3-(metil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol

A cím szerinti vegyületet 7-klór-3- (metilamino) -1 -benzoxepin-5(2H)-ónból borát/tercier butil-amin komplexszel a 8. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. A 7-klór-3-(metil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-olok összkitermelése 70%. A redukált termékben a 3,5-cisz- és 3,5-transz-vegyület aránya 98:2 [az 1A) példában ismertetett HPLC analízis-módszer szerint], A

7