195204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino- 1-benzoxepin-5(2H)-onok diasztereoszelektív redukciójára
7 195204 8 magában ismert módon felszabadíthatjuk, majd a bázist kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savval képezett másik savaddíciós sóvá alakítjuk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 3.5- cisz-3-(nietil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol A) 10,7 g hidrogén-klorid-gázt 900 ml metanolba vezetve metanolos sósav-oldatot készítünk. Az oldatban 56,7 g 3-(metil-amino) - -l-benzoxepin-5(2H)-ont a levegő nedvességtartalmának kizárása mellett szobahőmérsékleten oldunk. Az oldatot 0,75 g platina-oxid-katalizátor (Adams-katalizátor, platinatartalom 82%) metanolos szuszpenziójával elegyítjük. A reakcióelegyet autoklávban 50°C-ra melegítjük és nitrogénnel átöblítjük. A hidrogénezést ezen a hőmérsékleten, 5-106 Pa hidrogén-nyomás alatt, keverés közben 2,5 órán át végezzük. A hidrogénezés befejezése után a hidrogént leengedjük, nitrogénnel átöblítjük és szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó hidrogénezett termék (68,5 g) a 3,5-cisz- és 3,5-transz-3- - (metil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-l -benzoxepin-5-ol-hidrokloridok nyers keverékéből áll. A kapott hidrogénezett keveréket nagyteljesítményű folyadék-kromatográf iá va 1 (HPLC) elemezzük. Az anyag mintáját kovasavgélen (fordított fázisú anyag, Nucleosil-RP18, 0,005 mm; gyártó cég: Machery és Nagel) szétválasztjuk és UV-spektrometriás úton (A,=215 nm) detektáljuk. Eluálószerként lineáris gradiens mellett víz/foszforsav-elegyből (1000:1) és víz/acetonitril/foszforsav-elegyből [100:900:1] álló oldószerelegyet alkalmazunk. A megelemzett hidroklorid-keverék egyes komponenseinek részarányát a foltszázalékos kiértékelési módszerrel határozzuk meg. Az elemzés adatai szerint a keverék 76,8% 3,5-cisz-3-(metil-amino)-2,3,4,5- -tetrahidro- 1-benzoxepin-l-ol-hidrokloridot és 18,6% 3,5-transz-3- (metil-amino) -2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol-hidrokloridot tartalmaz. B) A cisz-epimer izolálása Az 1A) példa szerint kapott keverékből a 3.5- cisz-3- (metil-amino) -2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzoxepin-5-olt vagy savaddíciós sóit az alábbi módszerekkel nyerhetjük ki: B,) 29 g, az 1A) példa szerint előállított hidroklorid-keveréket 50 ml izopropanolban oldunk, az oldatot kezdődő kristályosodásig bepároljuk és lehűlni hagyjuk. Lehűlés után a képződő kristályokat szűrjük és a fenti átkristályosítási műveletet még egyszer megismételjük. 20 g 3,5-cisz-3- (metil-amino) - -2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-ol-hidrokloridot kapunk. Op.: 190°C. B2) 33 g, az 1A) példa szerint kapott hidroklorid-keveréket a bázis-keverék felszabadítása céljából 11 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal elegyítünk és a reakcióelegyet metilén-kloridda! extraháljuk. A metilén-kloridos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék 28 g bázis-keverékből áll. A kapott keveréket 130 ml izopropanolban oldjuk, az oldatot 20 g maleitisav és 60 ml izopropanol forró oldatával elegyítjük és a kapott elegyet kezdődő kristályosodásig bepároljuk. Lehűtés után a kristályosán kiváló maleinsavat sót szűrjük és 450 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: 148—150°C. A bázis felszabadítása céljából a cím szerinti vegyület kapott maleinsavas sóját vizes tömény ammónium-hidroxid-oldattal elegyítjük és a felszabadított cím szerinti vegyületet metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. 21 g 3.5- cisz-3- (metil-amino) -2,3,4,5-tetrahidro-1- -benzoxepin-5-olt kapunk. Op.: 100—103°C. 19,3 g cím szerinti vegyületet izopropanolban oldunk és az oldatba 3,7 g hidrogén-klorid gázt vezetünk. Az elegyet kezdődő kristályosodásig bepároljuk és hűlni hagyjuk. A cím szerinti vegyület kapott hidrokloridját szűrjük. Op.: 190°C. B3) Az 1A) példa szerint kapott hidroklorid-keverékből az 1B2) példában leírt módon a bázis-keveréket felszabadítjuk. 4 g kapott bázis-keveréket 110 g kovasavat .(Lichroprep* Si 60; gyártó cég: Merck) tartalmazó kromatografáló-oszlopon (25x500 mm) kb. 2 bar nyomás alatt kromatografálunk és 100:20:2 arányú metilén-klorid/metanol/25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat eleggyel eluálunk. Az eluátum bepárlása után 2,9 g 3,5-cisz-3- - (metil-amino) -2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-olt kapunk, op.: 100—103°C. 2. példa 3.5- cisz-3-(metil-amino )-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-5-ol A) 56,7 g 3-(metil-amino) -1 -benzoxepin-5(2H)-ont és 57,1 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot 900 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,75 g platina-oxid -kata Iizátort (Adams-katalizátor) adunk és a reakcióelegyet az 1A) példában leírt módon hidrogénezzük és feldolgozzuk. Maradékként a 3,5- -cisz- és 3,5-transz-3-(metil-amino)-2,3,4,5- -tetrahidro- l-benzoxepin-5-ol p-toluol-szülfonsavas sóinak nyers keverékét (110 g) kapjuk. A kapott keverék az 1A.) példában ismertetett HPLC meghatározás szerint 74,3% címvegyület p-toluol-szulfonsavas. sót és 15,5% megfelelő 3,5-transz-epímer-vegyület p-toluol-szulfonátot tartalmaz. B) A cisz-epimer izolálása A p-toluol-szulfonsavas sók fenti keverékét 200 ml izopropanolban oldjuk, az oldatot kezdődő kristályosodásig bepároljuk és lehűlni hagyjuk. A lehűléskor képződő kristályokat szűrjük és a fent ismertetett módon izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott tiszta 3,5- -cisz-3- (metil-amino) - 2,'3,4,5-tetrahidro-1 -5 5 10 15 70 75 30 35 40 45 50 55 60 65
