195204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino- 1-benzoxepin-5(2H)-onok diasztereoszelektív redukciójára
195204 6 (Ha) általános képletű vegyületre vonatkoztatva csak 1 mólekvivalens ±5% savat tartalmazzon. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (Ha) általános képletű vegyületet és a savat külön-külön adjuk a reakcióoldathoz. Ezen eljárás-vezetéshez különösen vízmentes könnyen adagolható szervetlen vagy szerves savakat (pl. gázalakú szervetlen savakat, mint pl. hidrogén-halogenideket, különösen hidrogén-kloridot vagy szilárd szerves savakat, pl. oxálsavat vagy p-toluol-szulfonsavat) alkalmazhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (Ila) általános képletű vegyület és a sav reagáltatásával egy ekvivalens savat tartalmazó savaddíciós sót állítunk elő és ezt használjuk a reakcióban. A sóképzéshez kristályos sót képező bármely savat felhasználhatunk, előnyösen hidrogén-halogenideket, kénsavat, foszforsavat vagy a benzolgyűrűn adott esetben helyettesített benzol-szulíonsavakat. A hidrogénezést célszerűen nagyobb nyomás alatt — pl. 5—100105 Pa, előnyösen 2,5— 7,5-106 Pa, különösen előnyösen 4—6'106 Pa nyomáson — végezhetjük el. Katalizátorként kereskedelmi forgalomban levő, 79—85% platinatartalmú platina-oxidot alkalmazhatunk (pl. az „Adams-katalizátor” néven ismert terméket). A katalizátor mennyisége az alkalmazott hidrogénnyomástól függ és 1 mól (Ila) általános képletű vegyületre vonatkoztatva célszerűen legalább 2 g; 1 mól (Ha) általános képletű vegyületre vonatkoztatva, előnyösen pl. 2—20 g, célszerűen 2—5 g pl a - tina-oxid katalizátort aíkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, pl. 80°C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 30—80°C-on, különösen 40— 60°C-on hajtjuk végre. A reakcióidő az alkalmazott hidrogénnyomástól, hőmérséklettől és a katalizátor-mennyiségtől függően 2—5 óra. A találmányunk szerinti hidrálási eljárás előnye az (I) általános képletű vegyületek készítésére ismert redukciós eljárásokkal szemben, hogy a (Ila) általános képletű 3-amino-benzoxepin-5(2H)-on egyetlen reakciólépéssel olyan magas cisz-epimer-tartalmú 2,3,4,5- -tetrahidro-3-amino-1 -benzoxepin-5-oilá alakítható, hogy a kapott termékből csekély ráfordítással I %-nál általában kevesebb transz-epimert tartalmazó cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3- -amino-1 -benzoxepin-5-ol izolálható. A (11a) általános képletű 3-amino- 1-bénoxepin-5(2H)-onok vinílóg amidok. Ezért meglepőnek tekinthető, hogy a (Ila) általános képletű vegyületeknek platina-oxid katalizátor jelenlétében, a találmányunk szerinti reakciókörülmények mellett történő hidrogénezése során a kettőskötés telítődése és az 5-keto-csoport hidroxilcsoporttá történő átalakulása a molekula bomlása nélkül bekövetkezik és az (1) általános képletű cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-1 -benzoxepin-5-ol-származékok jó kitermeléssel keletkeznek. Az irodalomban ugyanis vinilóg amidok (azaz ß-amino-vinil-5-ketonok) viselkedésének tanulmányozása során végzett kísérletekből ismert, hogy különböző hidrogénező katalizátorok (közöttük platina-oxid) jelenlétében végrehajtott hidrogénezés során vagy csak a kettőskötés hidrogéneződik és a megfelelő telített amino-keton keletkezik vagy pedig a reakció továbbmegy és a kettőskötés telítődése, valamint a molekulának aminhoz és telített ketonhoz vezető hidrogenolitikus bomlása játszódik le [J. Am. Chem. Soc. 68, 2009—2010 (1946) vagy C.A. 49, 6090e (1955) ]. Az (II) általános képletű vegyületek találmányunk szerinti redukciója jó kitermeléssel és magas diasztereoszelektivitással játszódik le. A 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-olokat általában 80—95%-os összkitermeléssel kapjuk. A kapott redukciótermékben a cisz-transz epimer-arány legalább 7:3. A keverék általában kb. 70—85% — különösen kb. 80% — cisz-epimert tartalmaz. A 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-oloknak a találmányunk szerinti redukciós eljárással kapott keverékéből a cisz-epimert önmagában ismert módon tovább dúsíthatjuk és izolálhatjuk. így pl. a szabad bázisokat vág/ savaddíciós sóikat megfelelő oldószerekből (pl. kis szénatomszámú alkoholokból) frakcionált kristályosításnak vethetjük alá. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a reakcióelegyet előbb savaddíciós sóvá alakítji k és ezt kis szénatomszámú alkoholból kristályosítjuk. A cisz-epimer feldúsítása céljából a frakcionált kristályosítás előtti sóképzéshcz előnyösen maleinsavat, hidrogén-kloridot vagy p-toluol-szulfonsavat alkalmazhatok. Kis szénatomszámú alkoholként 1—4 szénatomos alkoholokat — előnyösen izopropanolt — használhatunk. A találmányunk szerinti redukciós eljárásnál kapott redukciós term ékben a cisz-epimer nagyon erősen feldúsult, ily módon már egyszeri vagy kétszeri átkristályosítással 5%-nál kevesebb transz-epin ért tartalmazó racém cisz-vegyületet kapunk A cisz-epimert a keverékből kívánt esetben önmagában ismert módon kromatográfiás tton (pl. kovasavgélen vagy alumínium-oxidon) is kinyerhetjük. Eluálószerként pl. kis szénatomszámú alkoholt (előnyösen metanolt) és kis szénatomszámú mono- vagy dialkil-nmint vagy ammóniát (előnyösen vizes ammonium-hidroxid-oldatot) tartalmazó metilén-kloridot alkalmazhatunk. A nyerstermék magas cisz-epimer-tartalma ennél a lépésnél is nagyon előnyös, minthogy a kromatográfiás szétválasztásnál kevesebb keverék-frakció keletkezik és kisebb elválasztóképességű elválasztóanyagok is felhasználhatók. A xapott (I) általános képletű racém cisz-2,3,4 5-tét rah idr0-3-amino-1 -benzoxepin-5- -olokat kívánt esetben önmagában ismert módon rúegfelelő optikailag aktív savval történő reagáltatással és a kapott sók frakcionált kristályos tásával optikailag aktív antipódjaikra szétválasztjuk. A kapott savaddíciós sókból az (I) általános képletű szabad bázisokat ön5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
