195201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil- 4-fenil-1-piperazin-karboxamidinek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

N- (3-metil-5-klór-fenil)-tiokarbamid;

N- (3,5-din itro-f en il )-tiokarbamid;

N-(3,5-dibróm-fenil)-tiokarbamid és

N - (3,4-dimetoxi-fenil) -tiokarbamid.

2. példa

A. Eljárás N-(3,5-diklór-fenil)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid és (3) általános képletű vegyületek előállttässrä

110 g (0,45 mól) N-(3,5-diklór-fenil)-tiokarbamid és 500 ml aceton keverékéhez viszszafolyatás alkalmazásával. 64,2 g metil-jodidot csepegtetünk. Ezután a keveréket további 2 óra hosszat forraljuk, majd utána 8 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. A csapadékot elkülönítjük és éterrel öblítjük; 95 g (45,6%) N-(3,5-diklór-fenil)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojod időt kapunk.

B. Hasonló módon járunk el, de az N-(3,5-diklór-fenil)-tiokarbamid helyett az 1. példa szerint előállított (2) képletű vegyületeket alkalmazva az alábbi (3) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

N- (2,3-dimetil-fenil) - karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N- (4-metil-fenil)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N- (2-klór-fenil)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N- (2,5-dimetil-fenil) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N- (3,5-dimetil-fenil ) - karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N- (4-fluor-3-trifluor-metil) -karbamimido-tiosav-meiil-észter-hidrojodid;

N- (2-klór-4-nitro-fenil ) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N- (4-etil-fenil) -karba mimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N - (4-n-butil-fenil) - karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N- ( 3-klór-fenil) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N- (4-metoxi-fenil) -karbámimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid.

C. Hasonló módon járunk el, de egyéb, megfelelő (2) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyeket az 1. példa A—C. pontjai szerint állítottunk elő, és a következő, (3) általános képletű vegyületeket nyerjük:

N-(2,3,4-trifluo’r-feníl)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N- (2-trifluor-metil-fenil) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N- (3-metil-5-klór-fenil) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N-(3,5-dínitro-íenil)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N- (3,5-dibróm-fenil) -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojod id;

N- (3,4-dimetoxi-fenil) - karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid.

11

3. példa

A. Eljárás 1-piperazin-karboxamidin-N - -(3,5-diklór-fenil)-4-(2-metoxi-fenil )-dimetán-szulfonát és (I) általános képletű vegyületek előállítására

19 g N-(3,5-diklór-fenil)-karbamímido-tiosav-metil-észter és 15 g (0,078 mól) 2-metoxi-fenil-piperazin 250 ml eti!-alkoholh.an készített oldatát 8 óra hosszat visszafolyatás alkalmazásával hevítjük. A keveréket lepároljuk és a maradékot aceton és izopropil-éter keverékében szétdörzsöljük. A csapadékot elkülönítjük, szárítjuk és 7,5 g metánszulfonsavat tartalmazó acetonban oldjuk. A kristályokat elkülönítjük és szárítás után 25 g (56%) l-piperazin-karboxamidin-N-(3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-fenil )-dimetánszulfonátot kapunk; o.p. 154°C.

B. Hasonló módon járunk el, de az N- (3,5-diklór-fenil)-4- (2-metoxi-fenil ) - karbamimido-tiosav helyett egyéb a 2. példában leírt módon előállított (3) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk és ezeket a (4) általános képletű 1-fenil-piperazinokkal szubsztituálva az alábbi (1) általános képletű vegyületeket kapjuk:

N- ( 3,5-d ik lór-fen il ) -4- (2-meíoxi-4-hidroxi-fenil) - 1-piperazin-karboxamidin-dihidroklorid; o.p. 230°C;

N- (3,5-diklór-feníl) -4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -1-piperazin-karboxamidin, o.p. 130°C;

N- (3,5-dik lór-fen il) -4- (2-metoxi-fenil) -1 -- piperazin-karboxamidin-dihidroklorid, o.p. 202°C;

N- (2,3-dimetil-fenil )-4- (2-metoxi-fenil) - -1 -piperazin-karboxamidin-dihidroklorid, o.p. 215°C;

N- (4-met il -fen il) -4- (2-metoxi-fenil ) -1-piperazin-karboxamidin-dihidroklorid, o.p. 150°C;

N- (2-klór-fen il) -4- (2-metoxi-fenil) -1 - piper azin-karboxamidin-dihidroklor id, o.p.

208°C;

N- (2,5-dimetil-fenil)-4- (2-metoxi-fenil) - -1 -piperazin-karboxamidin-dihidrokiorid, o.p. 191°C;

N- (3,5-dimetil-fenil) -4- (2-metoxi-fenil ) - l-piperazin-karboxamidin-fumarát, o.p. 164°C;

N- (4-fluor-3-trifluor-metil-fenil ) -4- (2-metoxi-fenil) -1 - piperazin-karboxamidin-dihidroklorid, o.p. 240°C;

N- (2-klór-4-nitro-fenil) -4- (2-metoxi-fenil )- 1-piperazin-karboxamidin-dihidroklorid, o.p.

240°C;

N- (4-etil-fenil) -4- (2-metoxi-fenil ) -1 -piperazin-karboxamidin-dihidroklorid, o.p. 16Ó°C;

N- (4-butil-fenil) -4- (2-metoxi-fenil ) -1 -piperazin-karboxamidin-fumarát, o.p. 192°C;

N- (3,5-diklór-fenil) -4- (2-klór-fen il ) -1 -piperazin-karboxamidin-hidroklorid, o.p. 485°C;

N- (3,5-diklór-fenil ) -4- (4-fluor-feni! ) -1 -piperazin-karboxamidin-hidroklorid, o.p. 140°C;

N- ( 3,5-d ik lór-fen il) -4- (3-tr if 1 uor-metil-fe-12

7

195201

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65