195201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil- 4-fenil-1-piperazin-karboxamidinek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195201 A felületaktív anyagok természetesen nem lehetnek toxikusak és azok alkalmazhatók előnyösen, amelyek a hajtóanyagban oldhatók. Az ilyen anyagok közül kiemelkednek a 6.— 22 szénatomos zsírsavak észterei vagy parciális-észterei mint a kapril-, oktán-, lauril-, palmitin-, sztearin, linói-, linóién-, oleosztearin- és oleinsavnak valamilyen polihidroxi-aikohollal vagy ennek ciklusos anhidridjével — például etilén-glikollal, glicerinnel, eritrittel, arabittal, mannittal, szorbittal, a szorbitból származó hexitanhidridekkel, (a szorbitán-észterek „Spans“ védjeggyel kerülnek forgalomba) — képzett észterei, valamint ezeknek az észtereknek polioxietilén és polioxipropilén származékai. Kevert észterek, mint kevert vagy természetes gliceridek is alkalmazhatók. A felületaktív anyagok sorában előnyben részesülnek az oleátok és a szorbitán, ezeket az „Arlacel C“ (szorbitán-szeszkvioleát), „Span 80“ (szorbitán-monooleát) és „Span 85“ (szorbitán-trioleát) néven forgalmazzák. A kompozíciók 0,1—20 tömeg%-a előnyösen 0,25—5 tömeg%-a felületaktív anyag. A kompozíció fennmaradó része rendszerint hajtóanyag. A cseppfolyósított hajtóanyagok légköri feltételek mellett tipikusan gáznemű anyagok, amelyeket nyomás alatt kondenzálnak. A megfelelő cseppfolyósított hajtóanyagok közé tartoznak a rövidszénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkánok, mint a bután és a propán, előnyösen a fluorozott vagy fluoroklórozott alkánok, mint amilyeneket „Freon“ védjeggyel hoznak forgalomba. A fentiek keverékeit is lehet alkalmazni. Az aeroszolok előállítása során a finom eloszlású hatóanyagot a felületaktív szert tartalmazó hajtóanyagot egy megfelelő szeleppel ellátott tartályba töltik. Ezután a kompozíció mindaddig nyomás alatt marad, amíg a szelep működtetésével szabaddá nem válnak. Helyi alkalmazásra szolgáló kompozíciók a találmány szerinti vegyületből hatásos menynyiséget és egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nem toxikus hordozót tartalmaznak. A megfelelő összetételű kompozíció 0,1 — 10 tömeg%, előnyösen 1—2 tömeg% aktív komponenst, a fennmaradó részben pedig hordozót tartalmaz. A hatóanyag mennyisége a felhasználásra kerülő vegyület aktivitási fokától függ, összefüggésben az állapottal és a kezelendő személlyel. Alkalmas hordozók vagy gyógyszer vivőanyagok lehetnek különféle krémek, kenőcsök, oldatok, emulziók és hasonlók. Például, a találmány szerinti vegyületet tartalmazó kenőcs 15—45 tömeg% 16—24 szénatomos telített zsíralkoholt, mint cetil-alkoholt, sztearil-alkoholt, behenil-alkoholt és hasonlókat, valamint 45^*85 tömeg% glikol-oldószert, mint propilén-glikolt, polietilén-glikolt, dipropilén-glikolt és ezekből készült keveréket tartalmaz. A kenőcs tartalmazhat még 0—15 tömeg% lágyítót, mint polietilén-glikolt, 1,2,6-hexántriolt, szorbitot, 9 6 glicerint és hasonlókat; 0—15 tömeg% kapcsoló anyagot, mint 16—24 szénatomos telített zsírsavat, például sztearinsavat, palmiíinsavat, behénsavat, továbbá zsírsavamidoí, pl. olajsav-amidot, palmitinsav-amidot, sztearinsav-amidot, behénsav-amidot és egy 16—24 szénatomos zsírsav észterét, így szorbit monosztearátot, polietilén-glikol-monosztearátot, polipropilén-glikol-monosztearát vagy egyéb zsírsavak, például oleinsav vagy palmitinsav megfelelő monoészterét, végül 0—20 tömeg% szagosító anyagot, így dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-acetamidot. Az adagolandó aktív vegyület mennyisége nyilvánvalóan függ a kezélendő személytől, a bántalom súlyosságától, az adagolás módjától és az orvos előírásától. Mindenesetre a hatásos adag mértéke 0,5—50 mg/ /kg/nap, előnyösen kb. 10 mg/kg/nap. Pl. egy 70 kg súlyú ember részére ez kb. 35 mg — 3,5 g naponta vagy előnyösen kb. 0,7 g/nap. A következő példákban a találmányt mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kört korlátoznánk. 1. példa A. Eljárás N-(3,5-diklór-fenil)-tiokarb - amid és (2) általános képletéi vegyületek előállítására 4 liter aceton és 110 g (1,5 mól) ammónium-tiocianát keverékéhez 173 g (1,23 mól) benzoil-kloridot csepegtetünk. A reakciókeveréket ezután 15 percig hevítjük, majd 200 g (1,23 mól) 200 ml acetonban oldott 3,5-diklór-feriil - anil int adunk hozzá. A keveréket ezután további 30 percig hevítjük, lehűtjük és 4 liter vízbe öntjük. A csapadékot l liter vízzel átöblítjük. A kristályokat 2 liter 50 g nátrium-hidroxidot tartalmazó vízzel keverjük A keveréket 30 percig hevítjük és utána hűtjük. Az összegyűjtött csapadék 238 g (88%) N-(3,5-diklór-feniI)-tiokarbamid, o.p. 180°C. B. Hasonló módon járunk el, de a 3,5- -diklór-feni 1-anilint az (1) képletű, megfelelően szubsztituált anilinekkel helyettesítve az alábbi (2) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: N- (2,3-dimetil-fenil)-tiokarbamid; N- (4-metil-íenil) -tiokarbamid; N- (2-klór-fen il) -tiokarbamid; N- (2,5-dimet il-fenil) -tiokarbamid; N- (3,5-dimetil-fenil) -tiokarbamid; N- (4-fluor-3-trifluor-metil-fenil) - tiokarbamid; N- (2-klór-4-nitrofenil) -tiokarbamid; N- (4-etil-fenil) - tiokarbamid; N- (4-n-butil-fen il) -tiokarbamid; N- (3-klór-feniI) - tiokarbamid; N- (4-metoxi-fenil) -tiokarbamid; C. Hasonló módon járunk el, de más, megfelelően szubsztituált (1) általános képletül anilinekből kiindulva az alábbi (2) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: N- (2,3,4-trifluor-fenil) -tiokarbamid; N- (2-trifluor-metil-fenil) -tiokarbamid; 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
