195201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil- 4-fenil-1-piperazin-karboxamidinek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
lamely (I) általános képletéi vegyületet egy megfelelő karbonsavanhidriddel acilezünk, célszerűen bázikus katalizátor, például piridin jelenlétében, a szokásos reakció körülmények mellett. Kívánt esetben a találmány szerinti bármelyik vegyidet vagy intermedier bármilyen alkalmas elkülönítő vagy tisztító módszernek alávethető, ilyenek pl. a szűrés, extrahálás, kristályosítás, oszlop-kromatografálás, vékonyréteg-kromatografálás, vagy ezeknek kombinációja. A példákban speciális elválasztó és elkülönítő eljárásokat mutatunk be, de természetesen más, egyenértékű eljárásokat is lehet alkalmazni. A sókat is a szokásos módokon lehet elkülöníteni. Például a reakciókeverékeket szárazra pároljuk és a továbbiakban a szokásos tisztítási eljárásokat alkalmazzuk. Az (I) általános képletéi vegyületek embernél és egyéb emlősöknél hatásos antiaritmiás aktivitást mutatnak. Az antiaritmiás aktivitást valamennyi vegyületre vonatkozóan például a koronária artérián lekötéssel előidézett ventrikuláris aritmia vizsgálattal lehet meghatározni, melynek részleteit a 21. példában mutatjuk be. A leírásban ismertetett vegyületeket, sókat és észtereket bármilyen, a szisztémásán aktív gyógyszerkészítményeknél elfogadott módon lehet alkalmazni, így orális, parenterális és egyéb szisztémás, aeroszol vagy helyi alkalmazási formában. A találhiány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható segédanyaggal való kombinációban. A kompozíciók a következőket tartalmazzák: valamilyen szokásos gyógyszerészeti hordozót vagy kötőanyagot és (I) általános képletű aktív vegyületet vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját vagy észterét, tartalmazhatnak továbbá egyéb gyógyhatású anyagokat, hordozókat, segédanyagokat stb. Az alkalmazás módjától függően a kompozíciók szilárd, félig szilárd vagy folyékony formájúak lehetnek, pl. tabletták, kúpok, pirulák, kapszulák, porok, aeroszolok, szuszpenziók vagy hasonlók előnyösen egységadagokban, hogy egyszerű legyen a pontos adagolás. Szilárd kompozíciókhoz a szokásos, nem toxikus szilárd hordozók alkalmazhatók, például gyógyszerészeti tisztaságú mannit, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharin, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlók. Az aktív anyagok kúp készítménnyé is formálhatók, hordozóként például polialkilén-glikolt, közelebbről propilén-glikölt alkalmazva. A folyékony készítmények például úgy állíthatók elő, hogy a fentebb meghatározott aktív vegyületek valamelyikét és gyógyászati segédanyagokat valamilyen hordozóban, így például vízben, sóoldatban, cukoroldatban, glicerinben és hasonlókban oldjuk vagy diszpergáljuk. Kívánt 7 esetben a gyógyszerészeti kompozíció kisebb mennyiségben egyéb segédanyagokat is tartalmazhat, mint nedvesítő vagy emulgáló anyagokat, puffereket és hasonlókat, pl. nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-náírium-acetátot, trietanol-amin - -oleátot stb. Az ilyen készítmények előállítására szolgáló eljárások szakember- előtt ismertek vagy kézenfekvőek (1. pl. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15 th Edition, 1975). A beadásra szolgáló kompozíciók vagy készítményformák mindenesetre olyan mennyiségben tartalmazzák az aktív vegyülete(ke)t, ami elegendő a betegen mutatkozó tünetek kiküszöböléséhez. Az (I) általános képletű vegyületek parenterális, orális vagy nazális (bronchiális) adagolásban egyaránt előnyösek és csak a kezelendő betegség természetétől függ az alkalmazás formája. A parenterális alkalmazásra általában injekció formájában kerül sor szubkután, intravénás vagy intramuszkuláris beadással. Az injektálandó anyagokat a szokásos formában lehet előállítani, egyrészt folyékony oldatok vagy szuszpenziók alakjában, másrészt szilárd formában, melyből az injekció előtt lehet oldatot, illetve szuszpenziót készíteni; az anyagok emulzióban is adagolhatok. Hordozóanyagként például vizet, sóoldatot, dextrózt, glicerint, etil-alkoholt vagy hasonlókat lehet alkalmazni. Kívánt esetben a gyógyszerészeti kompozíció kisebb mennyiségben egyéb segédanyagokat is tartalmazhat, mint nedvesítő vagy emulgeáló anyagokat, puffereket és hasonlókat, pl. nátrium-acetátot, trietanol-amin-oleátot, szorbitán-monolaurátot stb. A parenterális alkalmazás újabb lehetősége az a módszer, melynél lassan, illetve a hatóanyagot folyamatosan leadó rendszert ültetnek be a szervezetbe, hogy ezzel állandó szintű adagolást biztosítsanak. (1. a 3 710 795 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Orális alkalmazás céljaira gyógyszerészeti szempontból elfogadható nem toxikus kompozíciók a szokásos kötőanyagokkal állíthatók elő, ilyenek például a gyógyszerészeti tisztaságú mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharin, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlók. Ezek a kompozíciók oldatok, szuszpenziók, tabletták, drazsék, kapszulák, porok folyamatos hatóanyag-leadású rendszerek és hasonlók formájában kerülnek felhasználásra. A kompozíciók 1—95 t%, előnyösen 25—70 t% hatóanyagot tartalmaznak. A tüdő orális és nazális adagolási] kezeléséhez aeroszolok is alkalmazhatók. Az aeroszoloknál az aktív komponens előnyösen finom eloszlásban, felületaktív anyaggal és hajtóanyaggal együtt kerül feldolgozásra. A hatóanyag mennyisége általában 0,01—20 t%, előnyösen 0,04 — 1,0 t%. 8 195201 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
