195201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil- 4-fenil-1-piperazin-karboxamidinek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
atom — olyan (I) általános képletű vegyületté acitezzük, melyben R jelentése O II-C-rövidszénláncú alkilcsoport; vagy — az (I) általános képletű vegyület szabad bázisát gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk; vagy — az (I) általános képletű vegyület sóját a megfelelő szabad bázissá alakítjuk. A következőkben a megfelelőnek talált reakciók vázlatát ismertetjük: A. Eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, az I. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakcióvázlatból kitűnik, hogy ammónium-tiocianátot és benzoil-kloridot reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, mint. pl. metil-etil-ketonban, vagy előnyösen acetonban. 50—100°C-ra való melegítés közben, szerves oldószerek, így toluol, xilol, CC14, DMF, DMSO valamelyikében vagy előnyösen acetonban egy megfelelően szubsztituált — (1) általános képletű — anilint adagolunk a fenti reakcióelegyhez, és így a (2) általános képletű tiokarbamid vegyületet kapjuk. Ha a (2) általános képletű tiokarbamidot vízben, etil-alkoholban vagy előnyösen acetonban metil-jodiddal reagáltatjuk a megfelelő karbamid-tiosav metil-észter ((3) általános képlet) keletkezik, az így kapott vegyületet megfelelően szubsztituált 1-fenil-piperazinnal (4) általános képlet) kondenzáljuk és ezzel a kívánt (I) általános képletű vegyületet nyerjük. Az (1) általános képletű, megfelelően szubsztituált anilinek a kereskedelemben kaphatók, vagy pedig szakember számára ismert módszerrel előállíthatok. Az 1-fenil-piperazin és szubsztituált származékai ugyancsak kaphatók a kereskedelemben, vagy pedig megfelelően szubsztituált vagy szubsztituálatlan anilin és 2,2’-diklór-dietil-amin reagáltatásával állíthatókelő (1. K.Brewster, Chim. Ther. 1972 7 (2), 87—91.) B. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 jelentése nem hidrogénatom Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 nem hidrogénatom, a II. reakcivázlat szerint állíthatjuk elő. A reakcióvázlatból kitűnik, hogy az (1) általános képlet szerinti, megfelelően szubsztituált anilint tiofoszgénnel reagáltatjuk diklór-metán és víz kálium-karbonátot vagy előnyösen kalcium-karbonátot tartalmazó keverékében mintegy 6—18, előnyösen 12 óra hosszat kb. 25—40°C-on, előnyösen 25°C-on. Az (5) általános képlet szerinti, megfelelő-5 4 en szubsztituált izocianátot kapjuk. Az eljárás közelebbi részleteit a következő szakirodalom tárgyalja: E. Houkanen, et ah, Heterocycle Chem., 17. pp. 797—798 (1980). Ezután az (5) képletű izotiocianátot a kívánt aminnal, mint metil-aminnal, izopropilaminnal vagy izobutil-aminnal reagáltatjuk szerves oldószerben, így metil-alkoholban, dietil-éterben, petrol-éterben vagy előnyösen etil-alkoholban. A reakció kb. 30°C és a forráspont között, 0,5—24, előnyösen 1—8 óra alatt megy végbe. A kapott (6) általános képletű tiokarbamidot metil-jodiddal reagáltatjuk és a (7) általános képletű, megfelelő karbamimido-tiosav-metil-észtert kapjuk. A reakciót poláros szerves oldószerben, így metil-alkoholban, etil -alkoholban vagy előnyösen acetonban hajtjuk végre kb. 40°C-tól előnyösen a forráspontig terjedő hőmérsékleten. A reakciót víz és nátrium-hidroxid keverékében is végrehajthatjuk kb. 20—30°C-on, előnyösen 25°C-on, és a reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk. A (7) általános képletű karbamimido-tiosav-metil-észtert a (4) általános képletű, megfelelően szubsztituált 1-fenil-piperazinnal az (I) általános képletű piperazin-karboxamidinné alakítjuk. Az A. pontban említettekhez hasonlóan a szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-fenil-piperazinok is kaphatók a kereskedelemben, vagy pedig ezeket a megfelelő anilinszármazékból elő lehet állítani. A (7) általános képletű vegyületet poláris szerves oldószerben, mint acetonban, metil-alkoholban vagy előnyösen etil-alkoholban visszafolyató hűtés alkalmazásával 2—24 óra, előnyösen kb. 12 óra alatt állítjuk elő. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázisokat alkalmas savakkal vagy azok sóival 0—100°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Megfordítva, szabad bázisokat úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő savaddíciós sókat alkálikus szerekkel, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal reagáltatjuk 0—100°C közötti hőmérsékleten. A gyógyászati szempontból elfogadható észtereket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a kívánt észternek megfelelő savhalogeniddel vagy -anhidriddel reagáltatjuk. Például (I) általános képletű vegyületeket, melyeknél R4 és R5 jelentése -OH és/vagy R3 jelentése rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport, feleslegben alkalmazott karbonsavanhidriddel vagy -halogeniddel tercier amin oldószerben, mint pl. piri iinben kb. 20—90°C előnyösen 15—30°C közötti hőmérsékleten hevítünk. Továbbá, a karboxamidin rész alkil-karbonil származékait (az (I) általános képle-O 11 tű vegyületekben az R3 jelentése -C-rövidszénláncú alkil) úgy állítjuk elő, hogy va-6 195201 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
