195201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil- 4-fenil-1-piperazin-karboxamidinek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195201 4 Például annak a vegyületnek a neve, amelynek (I) általános képletében R, R3 és R5 jelentése hidrogénatom, R1 és R2 jelentése a 3- és 5-helyzetben klóratom, R4 jelentése a 2-helyzetben metoxicsoport, N- (3,5-diklór-fenil)-4- (2-metoxi-fenil)-1 -piperazin-karboxamidin. E vegyület di (metánszulfonsavas) sóját dimetán-szulfonátnak nevezzük, azaz 1-piperazin-karboxamidin-N-(3,5- -diklór-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) -dimetán-szulfonátnak. Megjegyzendő, hogy bár az (I) általános képletű vegyületeket amidin formájában írjuk, a vegyületeknél az (A) ábra szerinti tautoméria jelenhet meg, és a találmány szerinti vegyületek amin és amidin alakjában egyaránt előfordulhatnak. Szakember számára kézenfekvő, hogy az (I) általános képletű vegyületek bármelyikének mindkét tautomerje jelen lehet. Valamennyi tautomer alak a találmány körébe tartozik. A találmány körébe tartoznak, az (I) általános képletű vegyületek hidrátjai is, például a rrtonohidrát, éspedig az 1-piperazin-karboxamidin-N- (3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) monohidrát. Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös alosztályát képezik azok, amelyekben az R jelentése hidrogénatom. Különösen előnyös ezek közül az a csoport, amelyben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OH- vagy rövidszénláncú alko.xicsoport és az R4 és R5 közül legalább az egyik nem hidrogénatom. Ebben a csoportban különösen azok a vegyületek tarthatnak számot érdeklődésre, amelyeknél a fenilgyűrűben a 2- és 4-helyzetben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OH vagy rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport és R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport. Az (1) általános képletű vegyületek másik előnyös alosztályát képezik azok, amelyekben R jelentése hidrogénatom, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom, és az R1 és R2 közül legalább az egyik nem hidrogénatom. Különösen előnyös ezek közül az a csoport, amelyben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, és az R4 és R5 közül legalább egy nem hidrogén. Ebben a csoportban különösen azok a vegyületek tarthatnak számot érdeklődésre, amelyeknél a 2- és 4-helyzetben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OH vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R3 hidrogénatom, rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport. Ezek közül is kiemelkednek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom. 3 Ez idő szerint a találmány szerinti vegyületek közül az alábbiak a legelőnyösebbek: N- (3,5-diklór-fenil)-4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil- 1-piperazin-karboxamidin; N- (3,5-diklór-fenil) -4 - (2-metoxi-fenil -1 - -piperazin-karboxamidin; N- (3,4-diklór-fenil ) -4- (2-metoxi-fínil ) -1 - -piperazin-karboxamidin; N- (3,4-diklór-fenil) -N’-(izobutil) -4- (2-metoxi-fenil) - 1-piperazin-karboxamidin; N- (fenil)-N’- (3-hidroxi-propil) -4- (2-metoxi-fenil)-l-piperazin-karboxamidin, és ezek tautomerjei, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói és észterei. Jelentősek még a következő vegyületek: N- (3,5-diklór-fenil) -4- (4-fluor-fenil)-l -piperazin-karboxamidin; N-(3,5-diklór-fenil) -4- (3-trifluor-metil-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin; N- (fenil)-N’- (izobutil)-4- (2-metoxi-fenil)-1-piperazin-karboxamidin, és N- (fenil) -N’- (n-butil) -4 - (2-metoxi-fenil) - -1-piperazin-karboxamidin és ezek tautomerjei, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói és észterei. A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő: a) — az (I) általános képletű vegyületet — melynek képletében R3 jelentése hidrogénatom — úgy állítjuk elő, hogy a (3) általános képletű karbamid-tiosavszármazékot — a képletben R, R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és X egy kilépő csoport, előnyösen — SCH3 csoport — a (4) általános képletű 1-fenil-niperazinnal kondenzáljuk, melyben R4 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott; vagy b) — az (I) általános képletű vegyületet — melynek képletében R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport, O 11-C-alkil vagy rövidszénláncú alkenilcsoport — úgy állítjuk elő, hogy a (7) általános képletű karbamid-tiosavszármazékot — a képletben R, R1, R2 és X jelentése a fentiekben meghatározott és R3 rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport, O 11-C-rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkenilcsoport — a fentebb ismertetett I-fenil-piperazin vegyülettel kondenzáljuk; és kívánt esetben w az (1) általános képletű vegyületet — melynek képletében R4 vagy R5 jelentése -OH és/vagy R3 jelentése rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport — a megfelelő alkanoilszármazékká észterezzük; vagy — az (I) általános képletű vegyületet — melynek képletében R3 jelentése hidrogén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
