195200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxo-tiazolidin vegyületek és az ezeket taralmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 195200 8 Kezelés Retenciós idő dózis 10 mg/kg nincs 271,0±3,7** ES 72,0± 7,3 ES + vizsgált 2. vegyidet 177,1 ± 3,1**’ dózis 10 mg/kg A táblázatban átlagos ± s.e. érték található. ES : elektro-görcssokk * : p 0,05, ** : p 0,01, jelentősen eltér az ES esettől. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat emlősöknek, az embert is beleértve, a szokásos gyógyszerészeti készítmények, mint például kapszula, mikrokapszula, tabletta, granulátum, por, pasztilla, szirup, aeroszol, anhalátum, oldat, injekció, szuszpenzió, emulzió, kúp, kenőcs és hasonló formában adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti formált alak számos szerves vagy szervetlen hordozóanyagot tartalmazhat. Ezek a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásosan alkalmazott anyagok, például hordozóanyagok (például szukróz, keményítő, mannit, szorbit, laktóz, glükóz, cellulóz, taI- kum, kálcium-foszfát, kálcium-karbonát stb.) kötőanyagok (például cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, polipropil-pírról időn, zselatin, gumiarábikum, polietilén-glikol. szukróz, keményítő stb), dezintegrátorok (például keményítő, karboxi-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-kálciumsó, hidroxi-propil-keményítő, nátrium-glikol-keményítő, nátrium-hidrogén-karbonát, kálcium-foszfát, kálcium-nitrát stb.), kenőanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, nátrium-laurilszulfát, stb.), édesítőszerek (például citromsav, mentol, glicin, narancsporok stb.), tartósító anyagok (például nátrium-benzoát, nátrium-biszulfit, metil-parabén, propil-parabén, stb.), stabilizálőszerek (például citromsav, nátrium-citrát, ecetsav stb.), szuszpendálószerek (például metil-cellulóz, polívinil-pirrolidon, alumínium-sztearát stb.), diszpergálószerek, vizes hígítóanyagok (például víz), alapviaszok (például kakaóvaj, polietilén-glikol, fehér petróleum stb.) lehetnek. A találmány szerinti eljárással előállított aktív hatóanyag dózisa különböző tényezők, mint például a beteg súlya és/vagy kora, és/vagy a betegség típusa, továbbá az adagolás módjának függvénye. Általában orális adagolás esetében' a hatásos dózis körülbelül 2—1000 mg/nap intramuszkuláris vagy intravénás injekció formájú adagolás esetében körülbelül 1—250 mg/nap. A fenti teljes napi mennyiséget megosztva is adagolhatjuk 6—12 órás időközökben. A találmány szerinti aktív hatóanyag előnyös egyszeri dózisa például körülbelül 1—300 mg/ /kapszula vagy tabletta, és körülbelül 1 — 250 mg/ampulla vagy fiola stb. A találmány szerinti eljáráshoz az (I) általános képletű vegyületek előállításához sz ikséges kiindulási anyagokat az alábbi előállítások szerint állíthatjuk elő. 1. előállítás 50 g 4-oxo-tiazolidin 900 ml tetrahidrofu ánban készült oldatát 22,6 g (60%-os olajos diszperzió) nátriumhidrid 850 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához csepegtetjük szobahőmérsékleten, és az elegyet hagyjuk visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet további 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd ugyanilyen körülmények között 60 ml etil-bróm-acetátot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon, kloroform-eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 78,5 g világosbarna porszerű eíil-4-oxo-3-tiazo!idinil-a retátot kapunk. O.p.: 35—39°C. IR(Nujol): 1700, 1633 cm-1. N AR(CDC13, Ô) : 1,28 (3H,t,J=7,5Hz), 3,58 (2H,t,J— 1,0Hz), 4,12 (2H,s), 4,22 (2H,q, J=7,5Hz), és 4,48 (2H,q,J = l ,0Hz). Az alábbi vegyületeket állítjuk elő az 1. előállítás eljárása szerint: ( 1 ) Éti 1 -3- ( 4-oxo-3-t iazol id ini 1 ) -propionát, színtelen olaj. ÍR (Nujol) : 1720, 1660 cm"1. N v\R(CDCI3, 6) : 1,28 (3H,t,J=7Hz), 2,62 (2H,t,J=7Hz), 3,57 (2H,t,J = lHz), 3,67 (2H,t,J=7Hz), 4,18 (2H,q,J=7Hz), 4,48 (2H,t,J = 1 Hz ). (2) Etil-2- (4-0xo-3-tiazolidinil) -propionát, színtelen olaj. ÍR (film): 1725, 1670 cm'1. N VIR (CDCI3, ó): 1,28 (3H,t,J=7,5Hz), 1,49 (3H,d,J=7,5Hz), 3,57 (2H,t,J = l ,0Hz), 4,19 (2H,q,J=7,5Hz), 4,39 (lH,d,J = = 11,0Hz), 4,51 (lH.d,J = l 1,0Hz), 4,89 ( 1 H,q,J=7,5Hz). 2. előállítás 2,60 g etil-2- (4-oxo-3-tiazolidinil)-propion.it 12,8 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid és 64 ml metanol elegyében készült oldatát 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 19,2 ml 1 n sósavat adunk a maradékhoz. A: elegyet több percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük és a maradék oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és 2,25 g világossárga szilárd 2- (4-oxo-3-tiazolidinil) -propionsavat kapunk. IR (Nujol) : 1715, 1610—1680 cm H. NMR(CDCI3, Ô): 1,52 (3H.d.J=7,5Hz), 3,65 (2H,s), 4,44 (lH,d,J=— 11,0Hz), 4,56 (1H, d, J = 11,0Hz), 4,93 ( 1 H,q,J=7,5Hz), 9,85 (lH,s) 3 előállítás 3,00 g 4-oxo-tiazolidin 40 ml tetrahidrofi ránban készült oldatát szobahőmérsékleten, keverés közben 1,28 g (60% olajos diszper-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
