195200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxo-tiazolidin vegyületek és az ezeket taralmazó gyógyászati készítmények előállítására

zió) nátriumhidrid 30 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet visszafolyatás mellett forraljuk és eközben 3,15 ml 3-bróm-l-klór-propánt csepegtetünk hozzá, majd a forralást további 9 óráig folytatjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot bázikus alumínium-oxidon. etil-acetát, majd toluol-etil-acetát 10:1 eluenst alkalmazva kromatografáljuk. 2,60 g színtelen olajos 3- (3-klór-propil) -4-oxo-tiazolidint kapunk.

IR (film) : 1760, 1650 cm'1.

NMR(CDCI3, Ô): 2,07 (2H, guint., J=7Hz), 3,55 (2H,t,J=7Hz), 3,57 (2H,t,J=7Hz), 3,58 (2H,s), 4,43 (2H,t,J= 1 Hz).

A 2. előállítás eljárása szerint az alábbi anyagot állítjuk elő:

4-oxo-3-tiazolidinil-ecetsav

0. p.: 176—178°C (nem átkristályosított)

IR(Nujol): 1880, 1735(váll), 1705, 1690 cm-1. NMR (DMSO-d6, Ô): 3,53 (2H,t,J=l,5Hz),

4,03 (2H,s), 4,43 (2H,t,J=l,5Hz).

4. előállítás

1,60 g 4-oxo-3-tiazolidinil-ecetsav 20 ml diklór-metán és 5,0 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához szobahőmérsékleten

2.00 ml tionil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.

1,78 g barna félszilárd 4-oxo-3-tiazolidinil-ecetsav-kloridot kapunk.

IR(Nujol): 1770, 1710, 1650 cm“1.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen bemutatjuk:

1. példa

25,0 g etil-4-oxo-3-t iazolid ini I-acet át és

67.0 g 1-( d i feni 1 - met il )-piperazin elegyét 15 óráig 135°C-ra melegítjük. A reakcióelegyet bázikus alumínium-oxidon, 20:1 toluol-etilacetát-eluens alkalmazásával kromatografáljuk és 46,4 g barna porszerü anyagot kapunk. A nyersterméket etanol-hexán-oldószerelegyből átkristályosítjuk, és gyengén barnás szilárd prizmás 1 - [ (4-oxo-3-tiazolidinil)-acetil]-4-(difenil - metil) - piperazint (30,7 g) kapunk.

O.p.: 147 148 C

IR(Nujol): 1670(váll), 1660 cm-1.

NMR (DMSO-d6, ô): 2,10—2,38 (4H,m), 3,37- -3,63 (6H,m), 4,13 (2H,s), 4,32 (lH,s),

4,37 (2H,s), 7,07—7,52 (10H,m).

2. példa

Az 1. példa eljárása szerint az alábbi anyagokat állítjuk elő:

( 1 ) 1 - [ (4-oxo-3-tiazolidinil) -acetil] -4-benzil-piperazin, enyhén barnás prizmák.

O.p.: 136—137°C (etil-acetát-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva)

IR(Nujol): 1685, 1665, 1645 cm-1. NMR(CDCI3, 6): 2,36—2,53 (4H,m), 3,40— 3,70 (4H,m), 3,53 (2H,s), 3,58 (2H,t,J = = 1 Hz), 4,18 (2H,s), 4,52 (2H,t,J= 1 Hz), 7,32 (5H,s).

9

(2) 1 - [ (4-oxo-3-tiazolidini 1 )-acetil] -4-izopropil-piperazin, enyhén barnás prizmák. O.p.: 126—128°C (etil-acetát-hexán-oldószer€ légyből átkristályosítva)

IR(NujoI): 1675, 1650 cm-1.

NMR(CDC13, ő): 1,04 (6H,d,J=6,5Hz), 2,50 (4H,t,J=5,0Hz), 2,59 (lH,m,J=6,5Hz), 3,52 (4H,t,J=5,0Hz), 3,57 (2H,t,J=l ,0Hz) 4,18 (2H,s), 4,52 (2H,t,J=l,0Hz).

(3) 1- [ (4-oxo-3-tiazoIidini 1 )-acetil] -4-metil-piperazin-monomaleát enyhén barnás kristályos anyag.

O.p.: 146—148°C (etanolból átkristályosítva) IR(Nujol): 1660, 1650 cm-1.

NMR (DMSO-d6, 6): 2,82 (3H,s), 3,05—3,32 (4H,m), 3,53 (2H,t,J=lHz), 3,60—3,78 (4H,m), 4,28 (2H,s), 4,38 (2H,t,J=lHz), 6,10 (2H,s), 12,00 (2H, széles, s).

(4) 1 - [3- (4-oxo-3-tiazolidinil) -propionil] - -4-(difenil-metil ) -piperazin, enyhén sárgásbarna prizmák.

O.p.: 184—185°C (etanol-etil-acetát-oldószerelegyből átkristályosítva)

IR(NujoI): 1665, 1635 cm-1.

NMR(CDC13, 6): 2,28—2,45 (4H,m), 2,58 (3H,t,J=6Hz), 3,35—3,72 (8H,m), 4,25 ( 1 H,s), 4,48 (2H,t,J=l Hz), 7,08—7,48 (10H,m).

(5) 1 - [2- (4-oxo-3-tiazolidinil) -propionil] - -4-(difenil-metil)-piperazin, enyhén barnás prizmák.

O.p.: 151 — 152°C (etil-acetát-hexán-oldószere légyből átkristályosítva)

IR(Nujol): 1670, 1640 cm'1.

NMR(CDC13, 6) : 1,33 (3H,d,J=7Hz), 2,40— 2,48 (4H,m), 3,37—3,68 (6H,m), 4,20 ( 1 H,s), 4,40 (2H,t,J=lHz), 5,11 (lH,q, J=7Hz), 7,08—7,48 (10H,m).

(6) 1 - [ (4-oxo-3-tiazolidinil) -acetil] -4- -hidroxi-piperidin, színtelen prizmák.

O.p.: 153—155°C (etanolból átkristályosítva) IR(Nujol): 3380, 3320, 1670, 1635, 1610 cm'1. NMR (DMSO-d6, 6): 1,03—2,00 (4H,m),

2,75—4,00 (5H,m) ,4,17 (2H,s), 3,50 (2H,t, J = lHz), 4,38 (2H,t,J= 1 Hz), 4,68 (lH,d, J=4Hz).

(7) N- [2- (diizopropil-amino) -etil] -4-oxo- 3-t i azol id in il - acetamid — 0,75 fumársav, enyhén barnás prizmák.

O.p.: 152—154°C (etanol-hexán-oldószerelegyből átkristályosítva)

IR(Nujol): 3175, 2400, 1690, 1670 cm-1. NMR (DMSO-d6, ő): 1,08 ( 12H,d,J=6Hz), 2,64—2,79 (2H,m), 2,96—3,38 (4H,m),3,51 (2H,t,J= 1 Hz), 3,91 (2H,s), 4,42 (2H,t, J=1 Hz), 6,49 (3/2H,s), 8,04 (3H, széles,s), 8,41 (lH,t,J=6Hz).

3. példa

2,00 g 2-(4-oxo-3-tiazolidinil)-propionsav,

1,38 g 2,6-dimetil-anilin és 2,35 g diciklohexil-karbodiimid 15 ml kloroformban készült cddatát 48 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A kivált csapadékot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot ciietil-éter rel eldolgozzuk és etanolból át- 1 ristályosítjuk. 1,45 g N-(2,6-dimetil-fenil)-10

195200

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6