195193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos dihidropiridazinon származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

195193

12

Az alkalmazott dózis 0,5—100 mg/kg/nap a beteg állapotától, súlyától, korától és az adagolás módjától függően.

Mint azt az előzőekben ismertettük, a találmány szerint előállított vegyületek embernek vagy állatnak is adagolhatok különféle kiszerelési formákban, például orálisan tabletták, kapszulák vagy folyadékok formájában, végbélen át kúpok formájában; parenterálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan, ezek közül veszélyhelyzetekben az intravénás adagolás előnyös. Tartós hatás elérésére a találmány szerinti vegyületek steril implantátumok formájában is használhatók. A gyógyászati és állatgyógyászati készítmények a találmány szerinti vegyületet tartalmazzák hatóanyagként, a készítmények előállítása szokásos módon, szokásos, gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagok alkalmazásával történik.

Intravénás injekciók vagy infúziók céljára például steril vizes izotóniás oldatok előnyösek. Szubkután vagy intramuszkuláris injekciók készítésére steril vizes vagy nemvizes oldatok vagy szuszpenziók alkalmazhatók; anyagot tartalmazó vagy a hatóanyaggal impregnált szilikongumi kapszula alkalmas.

Szokásos hordozó- vagy hígitóanyagok például a víz, zselatin, laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz, talkum, sztearinsav, kalcium- vagy magnézium-sztearát, glikol, keményítő, gumiarabikum, tragantgyanta alginsav vagy alginátok, lecitin, poliszorbát, növényi olajok, stb.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be.

1. példa

1 g dl- [l-oxo-5-amino-inda'n-2-il] -ecetsav 20 ml etanolban készült oldatához hozzáadunk 0,26 ml 90%-os hidrazin-hidrát oldatot. Az elegyet két órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük. Ily módon 0,87 g dl-7-amino-4,4a-dihidro-2H,5H-indeno [ 1,2-c] piridazin-3-ont nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 235°C (bomlik).

I.R. 3200, 3280, 1650 cm-1.

H-NMR (DMSO/TMS) 10,4 (s, 1H, N=NH);

6.4— 7,4 (m, 3H, Ar);

5,6 (s, 2H, NH2) ;

2.4— 3,6 (m, 5H,

CHo-CH-CH.2) ppm.

2. példa

1 g n-butil-hidrazin-hidrogén-kloridból és 0,82 g kálium-acetátból készült n-butil-hidrazin-acetát 15 ml etanolos oldatát hozzáadjuk 0,9 g dl- [6-amino-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il]-ecetsav-etil-észter 15 ml etanolban készült oldatához. Az elegyet 3 órán át 60°C hőmérsékleten tartjuk, majd az etanol felesleget vákuumban ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot etil-acetát és 5%-os vizes dikálium-hidrogén-foszfát között osztjuk meg. A szerves fázisokat egyesítjük, víz11

zel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk.

A visszamaradó anyagot metanolból kristályosítva dl-2-n-butil-8-amino-4,4a,5,6-tetrahidro-2H-benzo [h]cinnolin-3-ont nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 140—I42°C. IR: 3450, 3330, 1670 cm"1.

H-NMR (CDCI/TMS) = 8 (d, lH);-6,6 (d,

2H) ; 3,7—3,9 (m);

2,1—2,9 (m); 1,8

(m).

3. példa

3 g dl-8-amino-4,4a,5,6-tetrahidro-2H-benzo [h] cinnolin-3-on és 5,7 g n-butil-bromid 75 ml acetonban készült oldatát 5 g finoman porított kálium-karbonát jelenlétében visszafclyás mellett forraljuk. Az elegyet leszűrjük, az acetont lepároljuk róla, majd a viszszamaradó anyagot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szokásos feldolgozási móddal 3,9 g nyersterméket kapunk, amelyet metanolból kristályosítva dl-2-n-buti!-8-amino - -4,4a,5,6-tetrahidro-2H-benzo [h]cinnolin-3- -ont nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 141 —142°C.

Hasonlóképpen 7-amino-indeno-piridazin-3-on-származékokból és 9-amino-benzo-ciklohepten-piridazin-3-on-származékokból a következő vegyületeket nyerjük: dl-2-n-butil-7-amino-4,4a-dihidro-2H,5H-indeno [ l ,2-c] piridazin-3-on;

dl-2-n-butil-7-acetil-amino-4,4a - dihidro - -2H,5H-indeno [ 1,2-c] piridazin-3-on; d I -2-n-butil-9-amino-2,4,4a,5,6,7-hexahidro-3H-benzo [6,7] cikloheptén [ 1,2-c] piridazin-3-on, op.: 97—98°C;

dl-2-n-butil-9-acetil-amino-2,4,4a,5,6,7-hexahidro-3H-benzo [6,7] cikloheptén [ 1,2-c] piridazin-3-on.

4. példa

1,05 g hidrazin-hidrogén-kloridból és 2 g kálium-acetátból előállított hidrazin-acetáí 20 ml etanolban készített oldatát hozzáadjuk 2 g [5-acetil-amino-1-oxo-indán-2-il]-ecetsav etanolos oldatához. Az elegyet viszszafolyás mellett 1,5 órán át forraljuk majd 2 órán át 0 és 5°C közötti hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük. Ily módon 1,85 g dl-7-acetil-amino-4,4a - dihidro - -2H,5H-indeno [ 1,2-c] piridazin-3-ont nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 315°C.

I.R. 3200, 1700, 1650 cm'1; H-NMR (DMSO/ /TMS) = 10,8 (s, 1H); 10,1 (s, 1H); 7,4—7,8 (rr, 3H, Ar); 2,4—3,3 (m, 5H) ; s, 3H, CH,CO).

5. példa

3,27 g dl-6-acetil-amino-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il-ecetsav 60 ml etanolban készidt oldatát 1 ml 90%-os hidrazin-hidráttal reagáltatjuk és az elegyet 3 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0—5°C-ra hűtjük, a csapadékot kiszűrjük, és aceton, etanol elegyből átkristályosítjuk. 8-acetil-amino-4,4a,5,6-tetrahidro-2H-ben-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7