195193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos dihidropiridazinon származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

195193

zo [h] cinnolin-3-ont nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 284°C.

I.R. 3100, 1700, 1650, cm"; H-NMR (DMSO/ /TMS) = 11,4 (s, 1H); 10,4 (s, 1H); 7,8—8,5 (m, 3H, Ar).

2,55 g kapott vegyület 38 ml 4n hidrogén-klorídban készült szuszpenzióját visszafolyás mellett forraljuk az oldódás bekövetkeztéig. 2,5 óra elteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, etil-acetáttal extraháljuk a reagálatlan anyagok eltávolítására. A vizes fázist pH = 8,5-re lúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon 8-amino-4,4a,5,6-tetrahidro-2H-ben zo [h] cinnolin-3-ont nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 277°C.

ÍR: 3180, 3130, 1670 cm'1.

H-NMR (DMSO/TMS) : 10,8 (s, H); 7,8—6,3

(m, 3H, Ar) ; 5,5 (széles s, 2H, NH2).

6. példa

Az 5. példa szerinti eljárásban dl-7-acetil-amino-1 -oxo-benzo-cikloheptán-2-il-ecetsavat alkalmazva a következő dihidropiridazinonokat nyerjük:

dl-9-acetil-amino-2,4,4a,5,6,7-hexahidro-3H-benzo [6,7] cikloheptén [ 1,2-c] piridazin-3-on, op.: 253—256°C (etanol); IR=3200, 1700, 1650 cm".

DMSO-dJTMS: 10,6 (s, 1H); 9,9 (s, 1H);

7,2 (m, 3H, Ar); 1,8 (s, 3H, £H3CO).

di-9-amino-2,4,4a,5,6,7-hexahidro-3H-benzo[6,7] cikloheptén [ 1,2-c] piridazin - 3-on, op.: 212_214°C;

IR: = 3420,’3340, 3200, 1700 cm-1. DMSO-d6/TMS: 10,8 (s, 1H) ; 6,4—7,4 (m, 3H, Ar); 5,3 (s, 2H, NH2).

7. példa

1,1 g dl-7-amino-4,4a-dihidro-5H-indeno[ 1,2-c] piridazin-3-on 25 ml toluolban készült oldatát 0,65 g trietil-aminnal és 0,735 g klór-acetil-klóriddá 1 reagáltatjuk. A reakcióelegyet 6 órán át 50DC hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük és vízzel megosztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot DMF-víz elegyből kristályosítjuk, ily módon 1,05 g dl-7-a-klór-acetil-amino-4,4a-dihidro-2H,5H-indeno [ 1,2-c] piridazin-3-ont nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 200°C.

I.R. = 3200, 1725, 1640, 1550 cm".

H-NMR (DMSO/TMS): 10,8 (s, 1H); 7,5—

8 (m, 3H, Ar) ; 4,4 (s, 2H, CH2C1).

0,5 g fenti vegyület 8 ml DMF-ban készült oldatához 0,4 g kálium-tio-acetátot adunk, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml vízzel meghígítjuk. A csapadékot kiszűrjük és acetonból kristályosítjuk. Ily módon 0,42 g dl-7-acetíl-tio-acetil-amino-4,4a-dihidro-2H,5H-indeno[ 1,2-cJ piridazin-3-ont nyerünk.

I.R. = 3200, 1720, 1641, 1550, 1230 cm".

13

8

H-NMR: 10,8 (s, 1H); 10,1 (s, 2H) ; 7,4—7,8 (m, 3H, Ar) ; 4,2 (s, 2H); 2 (s, 3H, CH3-CO).

8. példa

A 7. példa szerinti eljárással a-klór-propicnil-klorid és benzol-szulfonil-klorid alkalmazásával a következő vegyületet nyerjük: 7-a-klór-propionil-amino-4,4a-dihidro-2H,5H-indeno [ 1,2-c] piridazin-3-on, op.: 250°C;

9. példa

11.8 g acetil-klorid, 24 g indán és 100 ml száraz benzol elegyéhez keverés közben 5— 8°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 25 g vízmentes alumínium-trikloridot. A keverést ezen a hőmérsékleten 6 órán át folytatjuk, amíg a hidrogén-klorid fejlődés meg nem szűnik, majd az elegyet 200 g jég és 100 ml 6n hidrogén-klorid hozzáadásával a vizes és szerves fázis között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist benzollal extraháljuk. A szerves benzolos rétegeket összegyűjtjük, semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószerfelesleget vákuumban lepároljuk. A visszamaradó 28,5 g anyagot 128 Pa vákuumban desztilláljuk, és a 80—85°C forráspontú frakciókat összegyűjtjük, ily módon 16 g 5-acetil-indánt nyerünk.

I.R. = 1680 cm".

H-NMR (CDCI3/TMS) : 7,1—7,8 (m,3H,Ar);

2,9 (t, 4H) ; 2,55 (s, 3H, vCH3) ; 1,9—2,4 (m, 2H).

15 g 5-acetil-indán 50 ml etanolban készült oldatához hozzáadjuk 15 g hidroxil-amin -hidrogén-klorid és 21,5 g kálium-acetát 50 ml etanolban készült oldatát, majd az elegyet 20 percig visszafolyás mellett forraljuk. Az oldószer feleslegét vákuumban lepároljuk, és az elegyet vízzel meghígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük. Ily módon 15,01 g 5-acetil-indán-oximot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 104°C.

I.R. = 3200 cm". ■

H-NMR (CDC!3/TMS): 8,15 (s, 1H, N-OR) ;

13.8 g fenti oximot 140 ml piridinben oldunk, az oldatot 0—2°C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben 18 ml benzol-szulfonil-kloridot adunk hozzá. A keverést 3 órán át folytatjuk, majd az elegyet 0,7 kg jég és 450 ml 6n hidrogén-klorid elegyére öntjük.

A kivált csapadékot kiszűrjük, vákuumban szárítjuk, majd vizes etanolból kristályosítjuk. Ily módon 11,2 g 5-acetil-amino-indánt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 61°C.

I.R.: 3250, 1660 cm".

H-NMR (CDC13/TMS) : 7,6-7,9 (m, 1H,

NH); 7,1 —7,5 (m, 3H, Ar).

11 g acetil-amino-indánt 30 ml jégecet és 8,4 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk, és hozzácsepegtetjük 8,4 g krómsavanhidrid 14,7 ml ecetsavban és 3,7 ml vízben készült

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65