195189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195189 3,14—4,01 (4H, m, H1, H2 és H23), 6,98—7,09 (3H, m, aromás), 7,28 [1H, széles s, im-5(4)], 8,83 (1H, d, 4J 1,37 Hz, im-2). ,3C NMR (20 MHz, MeOH-d4): Ő 16,79 (OFR q), 19,06 (q), 34,95 (t), 41,14 (d), 44,16 (d), 117,20 (d), 122,14 (d), 128,25 (d), 128,77 (d), 134.67 (d), 134,88 (s), 136,49 (s), 140,30 (s), 147,87 (s). D reakcióvázlat szerinti reagáltatás-sorozat a) cisz-2,3-Dihidro-l ,4-dimetil-1H-in dén-2- -karbonsav 35,5 g 1,4-dimetil-indén-2-karbonsavat 700 ml etanol és 70 ml víz elegyében hidrogénezünk 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten. Szűrés után az etanolt elpárologtatjuk, majd a maradékhoz vizet adunk és a kicsapódott cisz-2,3-dihidro-1,4-dimetil - lH-indén-2-karbonsavat kiszűrjük. így 33,3 g (93%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 132— 135°C. cisz-2,3-dihid ro-1,4-dimetil -1 H-indén-2-ka rbonsav: 'H NMR (80 MHz, DMSO-d6) : ő 1,08 (3H, d, J 6,78 Hz, CH3CHC ,2,20 (3H, s, ArCH3), 2,70-3.67 (4H, m, H1, H2 és H23), 6,88—7,08 (3H, m, aromás), 12,15 (1H, széles s, -COOH). 13C NMR (20 MHz, DMSO-d6) : 6 16,95 (OFR q), 18,49 (q), 31,39 (t), 41,01 (d), 47,43 (d), 120,60 (d), 126,44 (d), 127,14 (d), 133,01 (s), 139,64 (s), 146,45 (s), 174,33 (s). b) cisz-2,3-Dihidro-1,4-dimetil-1 H-indén-2-karbonsav-klorid cisz-2,3-Dihidro-1,4-dimetil-lH-indén-2- -karbonsavat savkloriddá alakítunk tionil- k lórid d a 1 végzett kezelés útján. Hozam 92%. cisz-2,3-dihidro-1,4-dimetil -1 H-ind én-2-ka rbonsav-klorid: 'H NMR (80 MHz, CDC13): fi 1,44 (3H, d, J 6.67 Hz, CH3CHC), 2,25 (3H, s, ArCH3), 2,84— 4,02 (4H, m, H1, H2, H23), 6,92—7,1 1 (3H, m, aromás). c) cisz-1 - (2,3-Dihidro-l ,4-dimetil -1 H-indén-2-il) -etanon A lépés címadó vegyületét a 4. példa b) lépésében ismertetett módon ugyanúgy állítjuk elő, mint az l-(2,3-dihidro-l-metil-lH-indén-2-il)-etanont. Forráspontja 181 — 182°C 133 Pa nyomáson. Hozam 55%. cisz-1 - (2,3-dihidro-l,4-dimetil-1 H-indén-2-il) - -etanon: 'H NMR (80 MHz, CDCÍ3): fi 1,37 (3H, d, 3J 6,65 Hz, CH3CHO, 2,26 (6H, 2s, COCH3 és ArCH3), 2,85—3,72 (4H, m, H\ az indángyűrűben H2 és H23), 6,88—7,16 (3H, m, aromás). 13C NMR (20 MHz, CDC13): fi 18,82 (OFR q), 19,91 (q) 28,99 (q), 33,44 (t), 41,85 (d), 60,65 (d), 120,56 (d), 127,04 (d), 127,56 (d), 133,55 (s), 139,30 (s), 146,17 (s), 209,14 (s). 17 d) 2-Bróm-l-(2-bróm-2,3-dihidro-l,4-dimetil-lH-indén-2-il) -etanon 11,78 g cisz-l-(2,3-dihidro-l,4-dimetil-lH-indén-2-i-l)-etanont 10,0 g elemi bróm 40 ml metilén-kloríddal készült oldatával brómozunk 120 ml metilén-kloridban az 5. példa e) részében ismertetett módon ugyanúgy, mint az l-(l,6-dimetil-indén-2-il)-etanon esetében. A reakcióelegy feldolgozásakor halványsárga olajat kapunk, amely a lépés címadó vegyületének két izomerét, az a) és b) izomert tartalmazza. Hozam: 69%. 2 bróm-1 - (2-bróm-2,3-dihidro-1,4-dimetil-1H-indén-2-il) -etanon: MS (a izomer) : 348, 346, 344 (0,3, 0,5, 0,1, M4”) és 265 (77 és 77, M-Br), 186 (10), 171 (18), 157 (18), 144 (64), 143 (74), 141 (23), 129 (74), 128 (100), 127 (29), 123 (16), 121 (16), 115 (24), 43 (13). MS (b izomer): 348, 346, 344 (mind láthatatlan, M+"), 267 és 265 (71 és 78, M-Br), 186 (18), 185 (16), 171 (38), 157 (24), 144 (52), 143 (91), 141 (32), 129 (73), 128 (100), 127 (30), 123 (12), 121 (13), 115 (36), 43 (15). e) 4 (5)- ( 1,4-Dimetil-indén-2-il) -irrÿdazol A lépés cimadó vegyületét 2-bróm-l-(2-bróm-2,3-dihidro-l,4-dimetil-lH-indén-2-il)•etanonból és íormamidból állítjuk elő a 4. példa d) lépésében ismertetett módon ugyanúgy, mint a 2-bróm-l-(2-bróm-2,3-dihidro-lmetil-lH-indén-2-il) -etanon esetében. f) cisz-4(5) -(2,3-Dihidro-l,4-dimetil-l H-indén-2-iH -imidazol A lépés cimadó vegyületét ugyanúgy állítjuk elő, mint az A reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat g) lépésében. 7. példa 4(5) - (2,3-Dihidro-2-metil-1 H-indén-2-il) - -imidazol a) 2,3-Dihidro-2-metil-lH-indén-2-karbonsav A lépés címadó vegyületét Huebner, C.F., Donoqhue, E.M. Strachan, P.L., Beak P. és Wnkert, E. által a J. Org. Chem., 27. 4465 (1962) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel vagy pedig lítium-N-izopropil-ciklohexil-amidot és metil-jodidot Rathke, M.V. és Lindert, A. által a J. Am. Chem. Soc., 93. 2318 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módon — 2,3-dihidro-lH-indén-2-karbonsavból kénsav jelenlétében metilezéssel előállított — 2,3-dihidro-lH-indén-2-karbonsav-metilészterrel reagáltatva, majd ezt követően hidrolizálva állíthatjuk elő. 2,3-dihidro-2-metil-lH-indén-2-karbonsav: 'H NMR (80MHz,CDCI3): fi 1,40 (3H,s,CH3), AB kvartét: y A 2,84, y B 3,52 Jab, 15,73 Hz (4H, 2 x CH2), 7,17 (4H, s, aromás), közel 9,3 (1H, széles s, COOH). 13C NMR (20 MHz, CDC13): fi 24,84 (OFR q, CH3), 43,94 (2t, C, és C3), 49,48 (s,C2) 124,62 (2 d, aromás), 126,62 (2 d, aromás), 141,06 (2 s, C8 és C9), 183.65 (s, CO). 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
