195189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195189 b) 2,3-Dihidro-2-metil-lH-indén-2-karbonsav-klorid Keverés közben 6,70 g 2,3-dihidro-2-metil-lH-indén-2-karbonsav és 70 ml tionil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 órán át forraljuk, majd a fölös tionil-kloridot eltávolítjuk és a savkloridot desztilláljuk. Kitermelése 5,35 g (72%), forráspontja 93—98°C 400 Pa nyomáson. 2,3-dihidro-2-metil-lH-indén-2-karbonsav-klorid: 'HNMR (80 MHz, CDCI3) : Ő 1,51 (3H,s,CH3) AB kvartét: Y A 2,91, y B 3,60, Jab 15,90 Hz (4H, 2xCH2), 7,19 (4H, s, aromás). c) 1 - (2,3-Dihidro-2-metil-lH-indén-2-il) - -etanon A lépés címadó vegyületét 2,3-dihidro-2- -metil- lH-indén-2-karbonsav-kloridbóI állítjuk elő a 4. példa b) lépésében ismertetett módon. Hozam 75%. 1 - (2,3-Dihidro-2-metil-1 H-indén-2-il) -etanon: 'H NMR (80 MHz, CDC13): 6 1,32 (3H, s, -*CCH3), 2,20 (3H, s, COCH3), AB kvartét: Y A 2,76, y B 3,39, Jab 15,73 Hz (4H, 2 x CH2), 7,17- (4H, s, aromás). d) 2-Bróm-l - (2,3-dihidro-2-metil-lH-indén-2-il)-etanon Keverés közben 3,69 g 1 - (2,3-dihidro-2- -metil-lH-indén-2-il)-etanon 40 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,82 g elemi bróm 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát, az adagolás során a hőmérsékletet 10°C-on tartva. A kapott oldat feldolgozásakor a lépés címadó vegyületét kapjuk. Hozam:,82%. 2-bróm -1 - (2,3-d ih idro-2-met i 1 -1 H-indén-2-il) - -etanon: MS: 254 és 252 (2 és 2, M ), 239 és 237 (0.5 és 0.5, M-CH3), 173 (100, M-Br), 159 ( 39, M-CH2Br), 155 (13), 145 (30), 143 (10), 131 (97, M-COCH2Br), 130 (30), 129 (40), 128 (34), 127 (19), 116 (29), 115 (69), 91 (50), 77 (12), 63 (10), 43 (22). e) 4(5) - (2,3-Dihidro-2-metil-l H-indén-2- -il) -imidazol A lépés címadó vegyületét 2,04 g 2-bróm-l - - (2,3-dihídro-2-metil-1 H-indén-2-il) -etanonból és 60 ml formamidból állítjuk elő a 6. példa A reakcióvázlat szerinti reagáltatás-sorozatának f) lépésében ismertetett módon. A kapott nyers bázist flash-kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,75 : 0,25 térfogatarányú elegyét használva. így a 167—170°C olvadáspontú tiszta terméket kapjuk. Hozam: 87%. szabad bázis formájú 4(5)-(2,3-dihidro-2-metil- lH-indén-2-il) -imidazol: MS: 198 (44, M+'), 197 (13, M-H), 183 (100, M-CH3), 129 (14), 128 (18), l 15 (22), 91 (28), 77 (11). ‘H NMR (80 MHz, CDC13) : 6 1,48 (3H,s,CH3), AB kvartét: 6a 2,98, 6b 3,32, Jab, 15,39 Hz (4H, 19 2 x CH2), 6,78 [1H, s, im-5(4)j, 7,16 (4H, s, aromás), 7,54 ( 1H, s, im-2), 8,74 (IH.s.'NH). 8. példa 4(5) -(2,3-Dihidro-lH-indén-2-il) - imidazol a) 2-Bróm-I -(2-bróm-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-etanon Az 1. példa a) lépésében ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel, hogy az elemi bróm mennyiségét megkétszerezzük. Az oldószer eltávolítása után a lépés címadó vegyületét kapjuk nyers formában (hozam: 90%), amelyet tisztítás nélkül felhasználunk a b) lépésben. b) 4 (5) - (lH-indén-2-il)-imidazol Az 1. példa b) lépésében ismertetett módon járunk el. A terméket metilén-kloridból átkristályosítjuk. Hozam: 67%. c) 4 (5)-(2,3-Dihidro-lH-indén-2-íl) -imidazol A 2. példa c) lépésében ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 4(5)- (2,3-dihidro-benzoíurán-2-il)-imidazol helyett 4(5) -( 1 H-indén-2-il)-imidazolt használunk. A hidrogénfelvétel megszűnése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált olajat metilén-kloridba extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket úgy tisztítjuk, hogy hidroklorídsóvá alakítjuk etil-acetátban. Az utóbbi olvadáspontja 184—191°C. Hozam: 84%. 9. példa 4(5) - (2,3-Dihidro-5-metil-1 H-indén-2-il ) - -imidazol A 8. példában ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel, hogy I-(2,3-dihidro-lH-indén-2-il) -etanon helyett 1 - (2,3-dihidro-5-metil-1 H-indén-2-il)-etanont használunk. A termék hídrokloridsójának olvadáspontja 171 —175°C. 'H NMR (80 MHz, CDCI3, szabad bázis): 2,3 (s, 3H), 2,8—3,8 (m, 5H), 6,8 (s, 1H), 7,0— 7,1 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 9,9 (s, 1H). 10. példa 4(5)- (2,3-D ih idro-2-éti 1 -5-meti I -1 H-indén-2-il) -imidazol Az 1. példában ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 1 -(2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-etanon helyett 1 -(2,3-dihidro-2-etil-5-metiI-1 H-indén-2-il) -etanont használunk. A szabad bázisos forma olvadáspontja 54_57°C. MS: 226 (40%), 211 (12%), 197 (100%), 132 (7%), 128 (12%), 98 (17%), 84 (15%). 11. példa 4 (5) - (2,3-Dihidro-2-etil-1 H-índén-2-il ) - -imidazol 20 I 1 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
