195189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195189 juk etil-acetátban. A hídrokloridsó olvadáspontja 192—196°C. Hozam: 76% cisz-4 (5) -(2,3-dihidro-l ,6-dimetil-lH-indén-2 -il) -imidazol-hidroklorid: MS: 212 (100, M+'), 211 (25, M-H), 197 (73, M-CH3), 183 (41), -170 (14), 168 (14), 144 (25), 141 (10), 131 (22), 129 (19), 128 (20), 115 (14), 98 (12), 91 (15). 'H NMR (80 MHz, MeOH-D4) : fi 0,93 (3H, d, J 7,01 Hz, 5CHCH3), 2,31 (3H, s, ArCH3), 3,16—4,00 (4H, m, H1 H2 és H23), 6,96—7,12 (3H, m, aromás), 7,24 [1H, széles s, im-5(4) ], 8,85 (1H, d, 4J 1,37 Hz, im-2). ,3C NMR (20 MHz, MeOH-dJ: Ô 16,49 (OFR q), 21,39 (q), 36,17 (t), 41,83 (d), 43,98 (d), 117.17 (d), 125,14 (d), 125,38 (d), 128,74 (d), 134,63 (d), 136,55 (s), 137,82 (s), 138,70 (s), 148,14 (s). 6. példa císz-4 (5) - (2,3-Dihidro-1,4-dimetil - lH-in dén-2-il) -imidazol A reakcióváziat szerinti reagáltatássorozat a) alf a-Acet il-2-metil-benzolpropán karbonsav-etilészter A lépés címadó vegyülete például a Borowiecki, L. és Kazubski, A. által a Pol. J. Chem., 52. 1447 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett módon állítható elő, 64%-os hozammal. Forráspontja 142—I52°C 200 Pa nyomáson, a If a-acet il-2-met i 1-ben zol propánkar bonsav-etilészter: ‘H NMR (80 MHz, CDCI3): fi 1,19 (3H, t, J 7,18 Hz, CH2CH3), 2,18 (3H, s, CH3CO vagy ArCHy), 2,32 (3H, s, ArCH3 vagy CH3CO), 3.17 (2H, torzult d, Jah 7,58 Hz, >CHCÜ2). 3,76 (1H, torzult t, Ju„ 7,58 Hz, CHCH2-), 4,14 (2H„ q, 17,18 Hz, CJH2CH3), 7,10 (4H, s, aromás) . b) 1,4-Dimetil-indén-2-karbonsav A lépés címadó vegyületét alfa-acetil-2-metil-benzol-propánkarbonsav-etilészterbő! kénsavval Shadbott, R.S. által a J. Chem. Soc. (C), 920 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett módon állíthatjuk elő. Étanolból végzett átkristályosítás után olvadáspontja 190— 193°C. Hozam 61%. l, 4-dimetil-indén-2-karbonsav: 'H NMR (80 MHz, DMSO-d6) : 6 2,33 (3H, s, ArCH3), 2,46 (3H, t, 5J 2,39 Hz =Ç’-CH3), 3,48 (2H, q 5J 2,39 Hz, CH2), 7,09—7,42 (4H, m, aromás és -COOÜ). ,3C NMR (20 MHz, DMSO-d6): fi 12,04 (OFR q), 17,86 (q), 37,44 (t), 118,51 (d), 126,68 (d), 128,26 (d), 130,11 (s), 132,71 (s), 141,67 (s), 144,42 (s), 149,81 (s), 166,43 (s). c) 1,4-Dimetil-indén-2-karbonsav-klorid l,4-Dimetil-indén-2-karbonsavat sa vk lóriddá alakítunk tionil-kloriddal. Hozam 100%. d) 1 - ( 1,4-Dimetil-indén-2-il) -etanon A lépés címadó vegyületét az 5. példa d) lépésében ismertetett módon, ugyanúgy ál15 líthatjuk elő, mint az 1 - ( 1,6-dimetil-indén-2- -il)-etanont. Hozam 75%. 1 - ( l,4-dimetil-indén-2-il) -etanon: MS: 186 (60.M+-), 171 (29, M-CH3), 144 (33), 143 (100, M-COCH3), 141 (27), 129 (18), 128 (66), 127 (15), 115 (28), 43 (60, COCH3). 'H NMR (80 MHz, CDC13): 6 2,38 (3H, s, ArCHa vagy COCH3), 2,46 (3H, s, COCH3 vagy ArCH3), 2,53 (3H, t, 5J 2,39 Hz, =(^1--CH3), 3,55 (2H, q, 5J 2,39 Hz, CH2), 7,10— 7,46 (3H, m, aromás). I3C NMR (20 MHz, CDC13): fi 13,13 (OFR q), 18,33 (q), 30,14 (q), 38,13 (t), 119,23 (d), 127,13 (d), 129,10 (d), 133,25 (s), 137,55 (s), 141,84 (s), 145,14 (s), 150,17 (s), 196,46 (s). e) 2-Bróm-1 - ( 1,4 -dimetil-indén-2-il) -etanon A lépés címadó vegyületét az 5. példa e) lépésében a 2-bróm-1-( 1,6-dimetil-indén-2-il) - -etanon előállítására ismertetett módon állítjuk elő. Hozam 45%. 2-bróm-1- ( 1,4-dimetil-indén-2-i 1 ) -etanon: MS: 266 és 264 (14 és 15, M+'), 185 (3, M-Br), 171 (100, M-CH2Br), 157 (13), 143 (M-COCH2Br), 142 (18), 141 (33), 128 (32), 115 (21). f) 4 (5) - ( 1,4-Dimetil-indén-2-il) - imidazol A lépés címadó vegyületét 8,7 g 2-bróm-l- ( l,4-dimetil-indén-2-il)-etanonból és 330 ml formamidból a 4. példa d) lépésében ismertetett módon állíthatjuk elő. A szabad bázisos iormájú terméket metilén-kloriddal végzett extrahálás utján különítjük el. Kitermelés 3,0 g (44%). g) cisz-4 (5) - ( 1,2-Dihidro- 1,4-dimetil-1H--indén-2-il) -imidazol 3,0 g nyers 4(5) -1,4-dimetil-indén-2-il) - -imidazolt feloldunk 35 mi víz, 18 ml etanol és 17,4 ml tömény sósavoidat elegyében, majd az így kapott elegyhez 0,30 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet 60°C- on hidrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, míg már több hidrogént nem vesz fel. A reakcióelegyet ezután a 4. példa e) lépésében ismertetett módon feldolgozzuk. A nyers imidazol-származékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként metiién-klorid és metanol 9,5 : 0,5 térfogatarányú elegyét használva. A terméket ezután hidrokloridsóvá alakítjuk izopropanol és etil-acetát elegyében, majd a sót dietil-éterrel kicsapjuk. Olvadáspontja 135—140°C. Hozam: 48%. cisz-4 (5) - (2,3-dihidro-l,4-dimetil- IH-indén-2- -il) -imidazol-hidrokloridsó: MS: 212 (100, M+‘), 211 (30, M-CH3), 197 (80), 184 (13), 183 (34), 182 (11), 170 (13), 168 (16), 144 (35), 143 (10), 141 (11), 131 (14), 129 (15), 128 (12),127 (10), 115 (17), 98 (16), 91 (15). 'H NMR (80 MHz, MeOH-d4): fi 0,92 (3H, d, 3J 6,84 Hz, CH3CHO, 2,31 (3H, s, ArCH3), 16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
