195189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195189 H23), 7,19—7,25 [5H, in, aromás és im-5(4) ], 8,85 (1H, d, 4J 1,37 Hz, im-2). I3C NMR (20 MHz, DMSO-d6) : Ô 16,34 (OFR q), 34,41 (t), 39,23 (d), 41,95 (d), 115,73 (d), 123,66 (d), 124,08 (d), 126,50 (2d), 133,28 (d), 133,77 (s), 140,49 (s), 147,00 (s). 5. példa cisz-4 (5) - (2,3-Dihidro-1,6-dimetil -I H-indén-2-il) -imidazol a) alfa-Acetil-4-metil-benzolpropánkarbonsav-etilészter A lépés címadó vegyülete például Borowiecki, L. és Kazubski, A. által a Pol. J. Chem., 52. 1447 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett módon, 60%-os hozammal állítható elő. Forráspontja 120—150°C, 2000 Pa nyomáson. alfa-acetil-4-metil-benzolpropánkarbonsav-etilészter: 1H NMR (80 MHz, CDC13): 6 1,20 (3H, t, J 7,18 Hz, CH2CH3), 2,17 (3H, s, CH3CO vagy ArCHj), 2,29 (3H, s, ArCH3 vagy CH3CO), 3,11 (2H, torzult d, Jub 7,58 Hz, >CHCH2-), 3,74 (IH, torzult t, Ju6 7,58 Hz, ?CHCH2), 4,14 (2H, q, J 7,18 Hz, OH2CH3), 7,06 (4H, s, aromás). I3C NMR (20 MHz, CDC13): Ô 13,91, 20,88, 29,35, 33,56, 61,23,61,35, 128,49 (2), 129,10 (2), 134,97, 136,00, 169,00, 202,15. 13 b) 1,6-Dimetil-indén-2-karbonsav A lépés címadó vegyületét Shadbolt, R.S. által a J. Chem. Soc. (C), 920 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett módon atfa-acetil-4 -metil-benzolp rop á n karbonsav-éti lesz ter kénsavas kezelésével állíthatjuk elő. Etanolból végzett átkristályosítás után olvadáspontja 174—182°C. Hozama 59%. 1,6-dimetil-indén-2-karbonsav: 'H NMR (80 MHz, DMSO-d6): 6 2,38 (3H, s, ArCü3), 2,46 (3H, t, 6J 2,39 Hz, =C'-CH3), 3,53 (2H, q, 5J 2,39 Hz, CH2), 6,68 (1H, széles s, COOH), 7,11—7,44 (3H, m, aromás). I3C NMR (20 MHz, DMSO-d6) : ô 11,95 (OFR q), 20,97 (q), 38,14 (t), 121,33 (d), 123,51 (d), 128,20 (d), 130,59 (s), 135,59 (s), 140,07 (s), 145,06 (s), 149,60 (s), 166,49 (s). c) 1,6-Dimeti!-indén-2-kar bonsav-klór id 37,3 g 1,6-dimetil-indén-2-karbonsavat sav-k 1 or id d á alakítunk 580 ml tionil-kloriddal végzett kezelés útján. A fölös tionil-kloridot ledesztilláljuk. Kitermelés 40,5 g (99%). d) 1 - ( 1,6-Dimetil-indén-2-il) -etanon A lépés címadó vegyületét ugyanúgy állítjuk elő, mint a 4. példa b) lépésében a cisz -1 - - (2,3-dihidro-1 - metil -1 H-indén-2-il) -etanont. Oldószerként vízmentes dietil-éter és tetrahidrofurán elegyét használjuk. Hozam 84%. 1 - ( l,6-dimetil-indén-2-il) -etanon: MS: 186 (68.M+-), 171 (35, M-CH3), 144 (39), 143 (100, M-COCH3), 142 (13), 141 (32), 129 (,17), 128 (71), 127 (16), 115 (26), 43 (77, COCH3). ‘H NMR (80 MHz, CDC13): 6 2,41 (3H, s, ArCH3 vagy COCH3), 2,42 (3H, s, COCH3 vagy ArCH3), 2,51 (3H, t, 5J 2,39 Hz, =C‘-CH3), 3,61 (2H, q, 5J 2,39 Hz, CH2), 7,11 — 7,41 (3H, m, aromás). I3C NMR (20 MHz, CDC13): 6 12,85 (OFR q), 21,39 (q), 30,02 (q), 38,80 (t), 122,02 (d), 123,62 (d), 129,01 (d), 136,36 (s), 137,82 (s), 140,24 (s), 145,60 (s), 149,87 (s), 196,49 (s). e) 2-Bróm-l - ( 1,6-dimetil -1 H-indén-2-il) - -etanon 3,00 g 1-( 1,6-dimetil-indén-2-i!)-etanon 30 ml vízmentes dietiI-éterreI készült oldatához hozzáadunk 2,8 g elemi brómot, az adagolás során a hőmérsékletet -R10°C-on tartva. A reakcióelegyet vízzel többször híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül ismét vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,54 g (59%) menynyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. 2-bróm-1 - ( 1,6-dimetil -1 H-indén-2-il) -etanon: MS: 266 és 264 ( 13 és 13, M+-), 185 (4, M-Br), 171 (100, M-CHjBr), 157 (13), 143 (49, M-COCH2Br), 142 (18), 141 (32), 128 (27), 115 (18). f) 4 (5)- ( 1,6-Dimetil-lH-indén-2-il) -imidazol A lépés címadó vegyületét 14,3 g 2-bróm-1- - ( 1,6-dimetil -1 H-indén-2-il ) - etanonból és 130 ml formamidból a 4. példa d) lépésében ismertetett módon állítjuk elő. A kapott nyers bázist flash-kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5 : : 0,5 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott terméket hidrokloridsóvá alakítjuk úgy, hogy feloldjuk etil-acetátban, a kapott oldathoz vízmentes etil-acetáttal készült hidrogén-klorid-oldatot adunk és a kicsapódott sót elkülönítjük. Hozam: 40% szabad bázis formájú 4(5) -( 1,6-dimetil -1 H-indén-2-il)-ímidazol: 'H NMR (80 MHz, MeOH-d4): 8 2,28 (3H, t, 5J 2,05 Hz, =C‘-CHS), 2,38 (3H, s, ArCH3), 3,64 (2H, q, 6J 2,05 Hz, CH2), 6,91—7,33 [4H, m, aromás és im-5(4) j. 7,73 ( 1H, d, 4J 0,86 Hz, im-2). 4 (5) - ( 1,6-dimetil-indén-2-il) -imidazol-hí drokloridsó: 'H NMR (80 MHz, MeOH-d4): 6 2,33 (3H, t, 5J 2,22 Hz, =^'-CH3) 2,41 (3H, s, ArCH3), 3,71 (2H, q, 5J 2,22 Hz, CH2), 7,05—7,43 (3H, m, aromás), 7,70 [1H, d, im-5(4)],8,96 (1H, d, 4J 1,37 Hz, im-2). g) cisz-4 (5) - (2,3-Dihidro-1,6-dimetil-1H-indén-2-il) -imidazol 0,55 g 4 (5) - ( 1,6-d i meti 1 - in dén-2 - i 1 ) -imidazol-hidrokloridot feloldunk 6 ml víz, 3 ml etanol és 4 ml tömény sósavoldat elegyében, majd a 4. példa e) lépésében ismertetett módon hidrogénezést végzünk. A lépés ekkor kapott címadó vegyületét hidrokloridsóvá alakít-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
