195189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195189 A lépés címadó vegyületét Reynolds, G. H. és Hauser, C.B. által az Org. Synth., 30. 70 (1957) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel, azaz cisz-2,3-dihidro-l-metil-lH-indén-2-karbonsav-kloridot vízmentes etil-éterben etoxi-magnézium-malonsav-etilészterrel reagáltatva, majd kénsavas kezelést végezve állíthatjuk elő. Hozama 92%. cisz-1 - (2,3-dihid ro-l-metil-lH-indén-2-i!)-etanon: MS: 174 (31.M+-), 159 (71, M-CH3), 131 (38, M-COCH3), 130 (100), 129 (27), 128 (21), 1 16 (24), 115 (54), 91 (33), 43 (16, COCH3) !H NMR (80 MHz, CDC13) : 1,36 (3H, d, J 6,67 Hz, /CHQja), 2,24 (3H, s, COCJd3), 2,79— 3,64 (4H, m, H\ az indángyűrűben H2 és H23), 7,17 (4H, s, aromás) l3C NMR (20 MHz, CDC13): Ô 19,60, 28,99, 34,80, 41,58, 61,05, 123,17, 124,13, 126,65, 126,71, 140,48, 146,38, 208,99. c) 2-Bróm-l-(2-bróm-2,3-dihidro-l-metil-1 H-indén-2-il) -etanon Keverés közben 34,8 g cisz-l-(2,3-dihidro-l-metii-lH-indén-2-il)-etanon 835 ml metilén-kloriddal készült oldatához lassan elemi bróm metilén-kloridda! készült oldatát adjuk, az adagolás során a hőmérsékletet -j-10°C-on tartva. A reakciót gáz-folyadék-kromatográfiás módszerrel követjük. Az első terméket az l-(2-bróm-2,3-dihidro-l -metil-1 H-indén-2-il) - -etanon izomerjei és a cisz-2-bróm-1-(2,3-dihidro-1-metil-1 H-indén-2-il) -etanon. Amikor a beadagolt bróm mennyisége mintegy 0,3 mól, a kromatogramban csak a végtermék, a 2- -bróm-.l - (2-bróm-2,3-dihidro-1 -metil -1 H-indén-2-il)-etanon látható, míg a monobrómozott termékek már egyáltalán nem észlelhetők. A metilén-kloridos oldatot vízzel, majd többször híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és végül szárazra pároljuk. Hozam: 72%. 2-bróm-1 -(2-bróm-2,3-dihidro- l-metil-lH-indén-2-il) - -etanon: MS (a izomer): 334, 332, 330 (0,5, 1,0,5,M+'), 253 és 251 (65 és 68, M-Br) ,211 és 209 (1 és !, M-COCH2Br), 172 (11), 157 (28), 148 (26), 131 (15), 130 (80), 129 (93), 128 (79), 127 (30), 123 (22), 121 (23), 115 [100, (XLII) képletű rész], 102 (10),95 (14), 93 (14), 77 (11). MS (b izomer) : M+ láthatatlan, 253 (65), 251 (69), 209 (1), 211 (1), 172 (17), 157 (38), 143 (28), 131 (14), 130 (69), 129 (100), 128 (85), 127 (35), 123 (18), 121 (18), 115 (95), 102 (11), 95 (13), 93 (14), 77 (12). cisz-2-bróm-1 - (2,3-dihidro-1 -metil-1 H-indén-2-il) -etanon: Ha a termékeket akkor izoláljuk, amikor 0,3 mól helyett 0,2 mól elemi brómot adagoltunk, a következő termékek elegyét kapjuk: 1 - (2-bróm-2,3-dihidro-1 -metil-1 H-indén-2-il ) - -etanon, cisz-2-bróm-1 - (2,3 dihidro-1 -metil-lH-indén-2-il)-etanon és 2-bróm-l-(2-bróm-2,3-dihidro-l-metil-lH-indén-2-il)-etanon. A kromatogramban látható kis mennyiségű kiindulási vegyület is. 11 MS: M+* láthatatlan, 173 (100, M-Br), 155 (12), 145 (26), 143 (10), 131 (31, MCOCH2Br), 130 (16), 129 (29), 128 (26), i27 (14), 116 (29), 1 15 (59), 91 (28). d) 4 (5) - ( 1 -Metil-indén-2-il ) -imidazol 34,0 g 2-bróm-1 - (2-bróm-2,3-dihidro-1-me-til-lH-indén-2-íl)-etanon és 520 ml fo.rmamid keverékét 170°C-on keverés közben 3 órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és a kapott vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk, ezután pedig metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázist ezután nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket tartalmazó maradékot etil-acetátban hidrokloridsóvá alakítjuk. A hidrokloridsó izopropanol és etanol elegyéből végzett átkristályosítása után 11,4 g (48%) mennyiségben 265—268°C olvadáspontú terméket kapunk. 4 (5)- ( 1 - metil-indén-2-il) -imidazol-hidrokloridsó: MS: 196 (100, M+'), 195 (44, M-H), 181 (30, M-CH3), 168 (10). 167 (10), 141 (12), 139 (9). 127 (12), 115 (10), 98 (8), 97 (9). 'H NMR (80 MHz, MeOH-d4): Ô 2,34 (3H, t, 5J 2,22 Hz, CH3), 3,75 (2H, q, 5J, 2,22 Hz,>CH2), 7,16—7,55 (4H, m, aromás), 7,71 [1H, d, im-5(4) ], 8,97 (lH,d,4J 1,37 Hz, im-2). I3C NMR (20 MHz, MeOH-d4): Ô 12,10 (OFR q), 40,16 (t), 116,81 (d), 120,75 (d), 124,56 (d), 126,04 (s), 127,19 (d), 127,74 (d), 131,49 (s), 134,79 (d), 141,06 (s), 143,30 (s), 146,63 (s). e) cisz-4(5)-(2,3-Dihidro-1 -metil-1 -indén-2-il)-imidazol 3,3 g nyers (4 (5) - ( 1 -metil-indén-2-il) -imidazolt feloldunk 40 ml víz, 20 ml etanol és 6 ml tömény sósavoldat elegyében, majd az oldathoz 0,33 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és az így kapott reakcióelegyet 60°C-on hidrogéngáz-atmoszférában intenzíven keverjük, míg már több hidrogén nem fogy. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet betöményítjük. A kapott savas oldatot metilén-kloridda! mossuk, majd meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A nyers cisz-4 (5) - (2,3-dihidro-1 -metil-1 H-indén-2-il) - -imidazolt úgy tisztítjuk, hogy hidrokloridsóvá alakítjuk aceton és etil-acetát elegyében. A hidrokloridsó olvadáspontja 192—194°C. Hozam: 87%. cisz-4 (5) - (2,3-dihidro-1 -met il-1 H-indén-2-il) - -imidazol-hidrokloridsó: MS: 198 (100, M+‘), 197 (27, M-H), 183 (78, M-CH3), 170 (14), 169 (43), 156 (17), 154 (18), 142 (11). 130 (36), 129 (24), 128 (27). 127 (15), 117 (14), 116 (12), 1 15 (44),91 (25), 82 (17), 81 (30), 77 (II). 'H NMR (8Ô MHz, MeOH-D4) : Ô 0,94 (3H, d, 3J 7,01 Hz, CH3), 3,23—4,03 (4H, m, H1, H2 és 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
