195189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195189 elegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk és jéghideg híg sósavoldatba öntjük. Az így kapott elegyet kétszer toluol 1 a 1 mossuk, majd a vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nyers terméket, azaz 4 (5) - (2,3-dihidro-1 H-indén-2-il) - -imidazolt tartalmazó olajos maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 9,5 : 0,5 térfogatarányú elegyét használva. A lépés így kapott címadó vegyületét hidrokloridsóvá alakítjuk úgy, hogy feloldjuk etil-acetátban, majd a kapott oldathoz vízmentes etil-acetáttal készült hidrogén-klorid-oldatot adunk és a hidrokloridsót vízmentes dietil-éterrel kicsapjuk. Hozam: 42%. 4(5)- (2,3-dihidro-1H-indén-2-il) - imidazol-hidroklorid MS: 184 (100 M+‘), 183 (71, M-H), 169 (89, M-CHjj), 156 (32), 150 (10), 147 (12), 142 (17), 141 (10), 139 (18), 129 (20), 128 (24), 127 (15), 119 (12), 116 (23), 1 15 (36), 111 (10), 91 (25), 77 (8), 69 (20) H NMR (80 MHz, MeOH d4) : 2,93—3,83 (5H, m, H2\ H2 és H23), 7,08-7,27 (4H, m, aromás), 7,35 [ 1 H, dd, ím-5(4) j, 8,83 ( 1H, d, 4J 1,37 Hz, im-2) ,3C NMR (20 MHz, MeOH-d4) : 36,80 (OFR d, C2), 39,71 (21, C, és C3), 115,96 [d, im-5(4)], 125,32 (2d, aromás), 127,86 (2d, aromás), 134,85 (d, im-2), 138,76 [s, im-4(5)], 142,42 (2s, Cg és C9). 9 2. példa 4(5) - (2,3-Dihidro-benzofurán-2-il) -imidazol a) 1 - (benzofurán-2-il)-2-bróm-etanon 20 g benzofurán-2-il-metil-keton 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához 5—10°C- on hozzáadjuk 3,2 ml Merni bróm metilén-kloridos oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 15°C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel, híg vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva nyers formában, 25,0 g (84%) mennyiségben. b) 4 (5) - (Benzofurán-2-il) -imidazol 12,1 g a) lépés szerinti nyers termék és 60 ml formamid keverékét 170°C-on 5 órán át melegítjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyhez tömény sósavoldatot adunk savassá tétele céljából. Az elegyet ezután metilén-kloriddal mossuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers termékből álló maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk etil-acetátban. Olvadáspont: 229—235°C. Hozam: 67%. 'H NMR (80 MHz, D20) : 4,96 (2H, s), 6,77 (IH, s), 7,16—7,49 (6H, m), 8,46 (1H, s). 6 c) 4(5)- (2,3-Dihidro-benzoíurán-2-il) --imidazol 5 g b) lépés szerinti vegyület 60 ml víz és 30 ml etanol elegyével készült oldatához 9 ml tömény sósavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 60°C-on hidrogénezzük 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, míg már több hidrogén nem fogy. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az etanolt ledesztilláljuk. A vizes maradékot metilén-kloriddal mossuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A ‘úgos oldatot toluollal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot toluol és izopropanol elegyéből kristályosítjuk, majd hidrokloridsóvá alakítjuk izopropanol és dietil-éter elegyében. 1,3 g mennyiségben 177—178°C olvadáspontú terméket kapunk. MS: 186 (46%), 185 (13%), 170 (15%), 169 (100%), 159 (5%), 158 (8%), 157 (7%), 146 >16%), 142 (43%), 131 (11%), 130 (20%), 103 (10%). 3. példa 4(5)- (5-Bróm-2,3-dihidro-benzofurán-2- - I)-imidazol 0,6 g 4(5) - (2,3-dihidro-benzofurán-2-il)-imidazol és 8 ml víz elegyéhez addig adunk tömény sósavoldatot, míg az savassá nem válik. Ekkor 10°C-on cseppenként hozzáadunk 0,52 g elemi brómot, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten további fél órán át keverjük. Ezt követően a kivált terméket kiszűrjük, majd vízzel mossuk. A nyers terméket meleg vízben feloldjuk, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd a csapadékot kiszűrjük. Az így kapott terméket hidrokloridsóvá alakítjuk izopropanol és dietil-éter elegyében. így 0,4 g (41%) menynyiségben a cím szerinti vegyület 202—204°C oivadáspontú hidrokloridsóját kapjuk. A szabad bázis olvadáspontja 187—188°C. 4. példa cisz-4 (5) - (2,3-Dihidro-l-metil-lH-indén-2- il)-imidazol A kiindulási anyagként használt cisz-2,3- -dihidro-l-metil-lH-indén-2-karbonsav a szakirodalomból ismert módszerekkel, például a Shadbolt, R.S. által a J. Chem. Soc. (C), 920 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett módon állítható elő. a) cisz-2,3-Dihidro-l -metil-lH-indén-2- -karbonsav-klorid 52,6 g cisz-2,3-dihidro-l-metil-lH-indén-2- -karbonsavat savkloriddá alakítunk 130 ml ticnil-kloriddal végzett kezelés útján. A fölös tionil-kloridot ledesztilláljuk, majd a savkloridot desztillálással elkülönítjük. Forráspontja 86—89°C 60 Pa nyomáson. Kitermelése 47,9 g (83% ). b) cisz-1- (2,3-Dihidro-l-metil-lH-indén-2- -il) -etanon 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
