195189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

195189

2. Táblázat

7

Kísérleti vegyület

ed50

_ . (Pg/kg i v.)

1.

ií

11.

70

III.

320

IV.

20

VI.

100

VII.

100

VIII.

100

XII.

3

XV.

6

Yohimbine

200

Phentolamine

1000

Prazosin

> 1000

A központi idegrendszerben az alfa2-antagonizmust másodszorra úgy vizsgáltuk, hogy megfigyeltük az antagonistának egérnél detomidine-nel kiváltott nyugtatásra kifejtett inhibitáló hatását. Ezt a detomidine-nel kiváltott barbiturát alvásidő növekedésének mérésével végeztük. A detomidine hatásáról ismeretes, hogy az alfa2-receptorok aktiyálásán át váltódik ki. Az antagonista úgy tanulmányozható, hogy a detomidine előtt adjuk be. Kiválasztott vegyületekre a kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.

8

3. Táblázat

Különböző antagonisták hatása /a kontroll + %-a/ 150 pg/kg dózisban i.p. beadott detomidine által kiváltott barbiturát alvásidő potenciálásra egeméi

Dózis [mg/kg]

I. vegyület

II. vegyület

yohimbine

prazosin

0,1-20-5

0

0

0,3-60-30-18

0

1-100-60-64

0

3

nem mért-70-70

+ 16

10

nem mért-85-100

+ 18

A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban megadott 'H és l3C NMR-spektrumadatokat Bruker WB 80 DS típusú készüléken, belső standardként tetrametil-szilánt használva határoztuk meg, és kémiai eltolódásként (delta, ppm) adjuk meg. Az „s", „d”, „t" és „m" betűk rendre szingulettre, dublettre, triplettre és multiplettre utalnak. Ugyanilyen vonatkozásban megadjuk a hidrogénatomok számát. A bázisként megjelölt vegyületek spektrumát deutérium-metanolban, deutérium-acetonban vagy deutérium-kloroformban vettük fel, míg a hidrokloridként megjelöltekét deutérum-oxidban vagy deutérum-metanolban. A tömegspektrumok felvételéhez Kratos MS 80 Autoconsole berendezést használtunk.

1. példa

4(5) - (2,3-Dihidro- lH-indén-2-il) -imidazol

A kiindulási anyagként használt 1 - (2,3-dihidro-lH-indén-2-il)-etanon Carlson, G.L.B., Quina, F.H., Zarnegar, B.M. és Whitten, D.G. által a J. Am. Chem. Soc., 97. 347 (1975) szakirodalmi helyen ismertetett módon állítható elő.

a) 2-Bróm-l -(2,3-dihidro-l H-indén-2-il) - -etanon

Keverés közben 6,8 g l-(2,3-dihidro-!H-indén-2-il)-etanon 200 ml vízmentes dietil-éter- 45 rel készült oldatához lassan hozzáadunk 6,8 g elemi brómot, az adagolás során a hőmérsékletet -fl0°C-on tartva. A bróm adagolási sebességét úgy állítjuk be, hogy az egyik adag bróm által okozott színváltozás eltűnjék a má- 50 sik adag adagolását megelőzően. Az adagolás befejezése után az éteres oldatot 3 mólos nátrium-karbonát-oldattal négyszer, majd vízzel háromszor mossuk> vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, szi- 55 lárd anyagot kapva. Hozam: 24%.

Tömegspektrum (továbbiakban MS) [m/z, százalékosan relatív intenzitás): 240 és 238 (8 és 12, M+-), 159 (47, M-Br), 145 (31, M-CH2Br), 117 (73, M-COCH2Br), 116 (78), gQ 115 (100, (XLII) képletű rész].

b) 4(5) - (2,3-Dihidro-lH-indén-2-il) -imidazol

9,4 g 2:bróm-l-(2,3-dihidro-lH-indén-2-il) - -etanon és 140 ml formamid keverékét 170—

180°C-on melegítjük 4 órán át, majd a reakció-5