195189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195189 XVI. vegyület: 4(5)-(2,3-dihidro-2,5-dimetil-lH-indén-2-il) -imidazol [(XXXIX) képletű vegyület]; XVII. vegyület: 4 (5) - (2,3-dihidro-2-etil-5-metil-ÍH-indén-2-il) - imidazol [(XL) képletű vegyület]; XVIII. vegyület: 4 (5) - ( 1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-iI)-imidazol [(XLI) képletű vegyület]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai aktivitását a következőképpen határoztuk meg. 1) In vitro alfa2-antagonizmus Az alfa2-antagonizmust Marshall és munkatársai által a Br. J. Pharmac., 62. 147— 151 (1978) szakirodalmi helyen izolált, elektromosan ingerelt egér ondóelvezetőcső készítményen vizsgáltuk. E kísérleti elrendezésnél az alfa2-agonista (detomidine) blokkolja az izmok elektromosan ingerelt összehúzódásait és az alfa2-antagonista hatása úgy látható, ha az agonista előtt adagoljuk. Meghatározható az antagonista pA2-értéke. Referenciaanyagként ismert alfa2-antagonistákat, például yohimbine-t és rauwolscine-t használtunk. 5 Izolált patkány anococcygeus izmot használva meghatároztuk a találmány szerinti eljárással előállított antagonistáknak azt a képességét, hogy az alfa,-receptorokat stimulálják vagy gátolják. Erre azért van szükség, 10 hogy meg lehessen állapítani az alfa,- és alfa2- - eceptorok közötti szelektivitást. Referenciaanyagként az alfa, agonistaként ismert phenylephrine-t és alfa, antagonistaként ismert prazosin-t használtuk. Az alfa-antago- 15 nizmus meghatározása céljából phenylephrine-nel váltottuk ki az izomösszehúzodást, majd a fentiekben ismertetett módon meghatároztuk a vizsgált vegyület pA2-értékét. Az alfa,-agonista hatást mint pD2-értéket (kísérleti 20 vegyületnek a maximális összehúzódás 50% - -át adó moláris koncentrációja negatív logaritmusban megadva) adjuk meg. A kapott eredményeket példaszerűen az 1. táblázatban adjuk meg. 6 ! . Táblázat alf a2 /pA2 egér-antagonizmus v detomidine/ s ondóélvezetőc so alfax-antagonizmus /pA2 v^ phenylephrine/ patkány anococcygeus alf a^agonizmus /pD2/ patkány anococcygeus I« vegyület 8,8 6,5 II. vegyület 7,5-5,5 III. vegyület 6,2-4,5 IV. vegyület 7,7-6,5 VI. vegyület 8,7-6,5 VII. vegyület 7,6-6,0 VIII. vegyület 7,6 5,9-XII. vegyület 8,1-5,5 XV. vegyület 8,3-XVII. vegyület 6,6-XVIII. vegyület 7,7-6,0 Yohimbine 8,1 6,6-Rauwolscine 8,1 6,3-Prazosin ^5 9,0-Phenylephrine — “ 6,5 2) ln vivo alía2 antagonizmus A vizsgált vegyületeknek in vivo körülmények között kifejtett centrális alfa2-gátló hatását kétféle módszerrel vizsgáltuk. Először is, ismeretes, hogy patkánynál az alfa2- -agonisták a pupilla (mydriasis) tágulását okozzák, mely hatás a központi idegrendszer alfa2-receptorain át közvetitődik. Érzéstelení- 4 tett patkányoknak intravénásán detomidine standard mennyiségét adtuk be. Ezt követően 00 intravénásán a vizsgált antagonista növekvő mennyiségeit injektáltuk és figyeltük a detomidine által kiváltott mydriasis megfordulását. Az antagonista ED50-értékét, azaz az 50%-os megfordulást eredményező dózist 6g meghatároztuk. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
