195189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

195189

A preszinaptikus alfa2-receptorok résztvesznek a vérlemezkék aggregálódásában is. Grant és Schütter a Nature, 277, 659 (1979) szakirodalmi helyen ismertetik, hogy az alfa2- -antagonisták elősegítik és az antagonisták gátolják az embernél a vérlemezkék aggregálódását. így tehát az alfa2-antagonisták hasznosíthatók lehetnek klinikailag a növekvő aggregálódást magukba foglaló patogén állapotok, például migrén esetében. A migrén ellen hagyományosan használt vegyület, az ergotamin akut hatását alía,-agonista hatásán alapulónak tekintik. így tehát az alfa2-receptorokra antagonista hatást és a posztszinaptikus alfa,-receptorokra agonista hatást egyaránt kifejtő vegyületek rendkívül előnyösek lehetnek a migrén akut és preventív jellegű kezelésében.

Az (I) általános képletü vegyületek az A és a B reakcióvázlatokban bemutatott módon állíthatók elő. Az A reakcióvázlatban R3 és X jelentése a korábban megadott, R2 jelentése hidrogénatom, metil vagy etilcsoport és Hal halogénatomot jelent, mig a B reakcióvázlatban Rs, Rg, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxi -, amino-, 1—7 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy -0-C(=0)-R9 csoport (ebben az utóbbiban R9 jelentése 1—7 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 6—10 szénatomot tartalmazó arilcsoport), illetve R5 és R7 vagy R6 és R8 együtt oxocsoportot alkothat. így a B reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál kiindulási anyagként például az (Va) — (Ve) általános képletü vegyületek valamelyikét használhatjuk.

A B reakcióvázlat szerinti reagáltatás célszerű megvalósítási módjait a B1 és B2 reakcióvázlatokban mutatjuk be. A B1 reakcióvázlat szerinti halogénezést például elemi brómmal hajthatjuk végre. A B2 reakcióvázlat szerinti reagáltatás-sorozatban a (IX) általános képletü vegyületek (Ve,) általános képletü vegyületekké történő redukálásához például nátrium-bór-hidridet használhatunk.

Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok továbbá a C, D és E reakcióvázlatok szerinti reagáltatás-sorozatokban is. A C reakcióvázlatnál az (Ib) általános képletben R3 hidrogénatomot, míg az (Ic) általános képletben R3 halogénatomot jelent.

Az A reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál a halogénezést például elemi brómmal metilén-kloridban vagy dietil-éterben, keverés közben 10°C körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre.

A második reakciólépésben a halogénezett köztiterméket és a formamidot 130— 200°C-on 3—8 órán át hevítjük.

A harmadik reakciólépésben a katalitikus hidrogénezést savas víz-etanol elegyben 70°C körüli hőmérsékleten normális vagy megemelt nyomáson hajtjuk végre, katalizátorként például szénhordozós palládiumot használva.

A B1 reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál az első és a második lépést ugyanúgy hajt-3

juk végre, mint az A reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál a megfelelő lépéseket.

A B2 reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál 5 a Grignard-reakciót például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A redukáláshoz például nátrium-bór-hidridet használunk etanolban szobahőmérsékleten. A formamiddal végzett rea- 10 gáltatást ugyanúgy hajtjuk végre, mint az A és a B1 reakcióvázlatok szerinti reagáltatásnál, vagyis 130—200°C-on 3—8 órán át végzett melegítéssel.

4

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

A C reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál a halogénezést például brómmal savas vizes közegben 10°C körüli hőmérsékleten végezhetjük.

Alfa2-antagonistaként a következő vegyületek különösen értékesek:

I. vegyület:

II. vegyület:

III. vegyület:

IV. vegyület:

V. vegyület:

4 (5) - (2,3-dihidro-l H-indén-2- -il)-imidazol [(XXIV) képletü vegyület] ;

4 (5) -2,3-dihidro-benzofurán-2-i!)-imidazol [(XXV) képletü vegyület] ;

4(5)- (5-bróm-2,3-dihidro-benzofurán-2-il)- imidazol [(XXVI) képletü vegyület); 4 (5) - (2,3-dihidro-5-metil-1H-indén-2-il) -imidazol [(XXVH) képletü vegyület); 4 (5) - (4-metil-2,3-dihidro-l H-indén-2-il) -imidazol

VI. vegyület:

VII. vegyület:

VIII. vegyület:

IX. vegyület:

X. vegyület:

XI. vegyület:

XII. vegyület:

XIII. vegyület:

XIV. vegyület:

XV. vegyület:

[(XXVIII) képletü vegyület) ; 4 (5)- (2,3-dihidro-l -metil- 1H-indén-2-il)-imidazol [(XXIX} képletü vegyület);

4(5) - (2,3-dihidro-l ,4-dimetil-lH-indén-2-il) •imidazol [(XXX) képletü vegyület); 4 (5) - (2,3-dihidro-1,6-dimetil-lH-indén-2-il)-imidazol [(XXXI) képletü vegyület]; 4(5)- (5-klór-2,3-dihidro-1 H-índén-2-il) -imidazol [(XXXII) képletü vegyület); 4(5) - (5-bróm-2,3-dihidro-l H-indén-2-il) -imidazol [(XXXIII) képletü vegyület] ; 4(5)- (2,3-dihidro-1 -hidroxi-lH-indén-2-il)-imidazol [(XXXIV) képletü vegyület] ; 4 (5) - ( 2,3-dihidro-2-meti I-1H-indén-2-il) -imidazol [(XXXV) képletü vegyület); 4 (5) - (4-klór-2,3-dihidro-1 H-indén-2-il ) -imidazol [(XXXVI) képletü vegyület] ; 4(5) - (4-bróm-2,3-dihidro-l H-indén-2-il)-imidazol [(XXXVII) képletü vegyület]-, 4(5)- (2,3-dihídro-2-eti 1 -1 H-indén-2-il) -imidazol [(XXXVIII) képletü vegyület] ;

3