195189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195189 M-CH2CH3), 182 (10), 129 (10), 128 (10), 115 (10), 91 (12). 'H NMR (80 MHz, MeOH-d4) : ô 0,79 (3H, torzult t, 3J 7,35 Hz -CH2CH3), 0,95 (3H, d, 3J 7,18 Hz,^CHQJ3, cisz-izomer), 1,28 (d, J 7,18 Hz.^CHCH*. transz-izomer), 1,47—2,27 (2H, m, -£H2CH3), 2,99-4,48 (3H, m, H1 és H32: indángyürű protonjai), 7,14—7,31 [5H, m, aromás és im-4(5)], 8,90 (1H, d, 4J 1,54 Hz, im-5). cisz-izomer 13C NMR (MeOH-d4) : Ô 9,72 (OFR q), 16,47 (q), 31,91 (t), 40,69 (t), 51,31 (d), 52,49 (s), 118,24 (d), 124,75 (d), 125,48 (d), 128,02 (2d), 135,08 (d), 138,83 (s), 141,10 (s), 147,70 (s). 17. példa 4(5) - [2,3-Dihidro-2-(n-propil)-l H-indén-2-iI] -imidazol A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon, kiindulási anyagként 2,3- -dihidro-1H-indén-2-karbonsav-metilésztert és n-propil-bromidot használva állíthatjuk elő. Hidrokloridsójának olvadáspontja 169— 171°C. 4 (5)- [2,3-dihidro-2- (n-propil ) -lH-indén-2- -il] -imidazol-hidrokloridsó: 'H NMR (80 MHz, MeOH-d4): 6 0,79—1,31 (5H, m, 0,88 torzult t, CH2CH3), 1,79—1,99 (2H, m, £H2CH2CH3), AB kvartét: Da=Db 3,23, Jab 16,4 Hz (4H, indángyűrűben H'2 és H32), 7,05—7,25 (4H, m, aromás), 7,31 (1H, d, 4J 1,4 Hz, im-5(4) ], 8,82 (IH, d, im-2, 4J 1,4 Hz). 18. példa 4(5) - [2,3-Dihidro-2- (n-butil) -lH-indén-2- -il] -imidazol A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon, kiindulási anyagként 2,3- -dihidro-1 H-indén-2-karbonsav-metilésztert és n-butil-bromidot használva állíthatjuk elő. Hidrokloridsójának olvadáspontja 129— 132°C. 4(5)- [2,3-dihidro-2- (n-butil) -1 H-indén-2-il] - -imidazol-hidrokloridsó: MS: 240 (22, M+'), 197 (12, M-CH2CH2CH3), 183 (100, M-CH2CH2CH2CH3), 170 (24), 141 (23), 129 (10), 128 (10), 115 (15), 97 (11), 91 (17), 81 (16), 77 (38), 69 (16), 57 (18), 55 (17), 51 (10). lH NMR (80 MHz, Me-OH-d4): Ô 0,86 (3H, torzult t, CH3), 1,00—1,50 (4H, m, £H2CH2- CH3), 1,81—2,00 (2H, m, £ü2CH2CH2CH3) AB kvartét: Da=Db 3,23, Jab 16,4 Hz (4H, H'2 és H32: indángyűrű protonjai), 7,05—7,25 (4H, m, aromás), 7,31 [1H, d, 4J 1,4 Hz, im-5(4) ]. 8,81 (1H, d, 4J 1,4 Hz, im-2). 19. példa 4 (5) - (2,3-Dihidro-2-etil-1 -hidroxi -1 H-indén-2-il) -imidazol a) 4(5) -(2,3"Dihidro-2-etil-l-oxo-lH-indén-2-il)-imidazol A Liebigs Ann. Chem., 347. 112 (1906) szakirodalmi helyről ismert, 62,2 g mennyisé-27 gü 2-acetil-I-indanont 41,9 g etil-bromiddal alkilezzük 370 ml acetonban 18,9 g nátrium-karbonát jelenlétében, majd a kapott, 39.4 g mennyiségű 2-acetil-2-etil-1 -indanont brómozzuk 39,4 g elemi brómmal 390 ml metanolban és a brómozott származékot imidazollá alakítjuk kondenzálással, a korábbiakban ismertetett módon 195 ml íormamiddal végzett hevítés útján. A szabad bázis formájú termék 25,6 g olvadáspontja 126—127DC etil-acetátból végzett kristályosítás után. b) 4(5)- (2,3-Dihid ro-2-etil -1 -hidroxi-IH-indén-2-il) -imidazol Az a) lépés szerinti vegyület (14,5 g) karbonilcsoportját hidroxilcsoporttá redukáljuk 1,21 g nátrium-bór-hidriddel 100 ml etanolban. A kapott 12,2 g termék cisz, transz sztereoizomerek elegye, amelynek tisztítását folyadékkromatográfiásán végezzük, a cisz-izomer hidrokloridsója (o.p. 184—185): 'H NMR (80 MHz, MeOH-d4): 0,73 (3H, t), 1,86 (2H, m), 3,36 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,15 (1H, s), 7,06 (1H, d), 7,2—7,4 (4H, m), 8,69 (IH, d); a transz-izomer hidrokloridsója: 'H NMR (80 MHz, MeOH-d4): 0,80 (3H, t), 1,84 (2H, m), 3,15 (2H. m), 3,24 (3H, s), 5,15 ( I H,s), 6,87 (IH, d), 7,2—7,4 (4H, m), 8,54 (IH, d). 20. példa 4(5) - (2,3-Dihidro-2-etil - lH-indén-2-il ) - -imidazol A 19. példa a) lépésében ismertetett módon előállított oxo-származékot vagy a b) lépésben ismertetett módon előállított hidroxi-származékot (12,0 g) 60 ml 2 n sósavoldatban 1,2 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 70°C-on hidro génezzük. Amikor a hidrogén felvétele befejeződik, a reakcióelegyet szűrjük, meglúgos ítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékként kapott, szabad bázisos formájú terméket (7,7 g) etil-acetátban hidrokloridsóvá alakítjuk vízmentes hidrogén-kloriddal. Olvadáspontja: 211—2I5°C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletéi új imidazolszármazékok — a képletben X jelentése -CH2, -CH2CH2- vagy -O-, R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etilvagy hidroxilcsoport, és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy metil- vagy etilcsoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) R, helyén hidrogénatomot és R2 helyén hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot hordozó (I) általános képletü vegyületek — a képletben R3 és X jelentése a tárgyi 28 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
