195189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195189 A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon, kiindulási anyagként 2,3- -dihidro- lH-indén-2-karbonsav-metilésztert és etil-bromidot használva állítjuk elő. Hidrokloridsójának olvadáspontja 211—215°C. 'H NMR (80 MHz, CDC13, szabad bázis): 0,78 (t, 3H), 1,88 (q, 2H), 3,17 (q, 4H), 6,75 (s, 1H), 7,13 (s,4H),7,53 (s, 1H), 10,01 (s, 1H). 12. példa 4(5) - (2,3-Dihidro-2,5-dimetil-lH-indén-2--il) -imidazol Az 1. példában ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 1 -(2,3-dihidro-1 H-indén-2-il)-etanon helyett 1 -(2,3-dihidro-2,5-dimetil -1 H-indén-2-il) -etanont használunk. A szabad bázisos forma olvadáspontja 148 151 °C. 'H NMR (80 MHz, CDC13, hidrokloridsó) : 1,51 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), AB kvartét 6a 3,04, 6b 3,24 Jab 15,45 Hg (4H, 2 x CH2), 6,87—6,99 (m, 4H), 9,04 (s, 1H), 14 (széles sáv, 2H). 13. példa 4(5) - (2,3-Dihidro-1 H-indén-2-il) - imidazol a) 2,3-Díhidro-lH indén-2-il-glioxál-dietil-acetát 0,73 g magnéziumforgácsra 90 ml vízmentes dieti 1 -étert öntünk, majd az így kapott keverékhez hozzáadjuk 6 g 2-bróm-indán 20 ml vízmentes díetil éterrel készült oldatát olyan tempóban, hogy a reakcióelegy gyenge forrásban maradjon. Miután a magnéziumforgácsok reakcióba léptek, a Grignard-reagenst tartalmazó oldatot shobahőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően a reakcióelegyhez cseppenként, 3 óra leforgása alatt hozzáadjuk 6,4 g I - (2,2-dietoxi-acetil-piperidin 20 ml vízmentes dietil-éterrel készült, 0—5°C-ra lehűtött oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük 5°C-on. A reakcióelegyet ezután 50 ml, előzetesen lehűtött 2%os vizes kénsavoldatba öntjük. Az ekkor kapott elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumot vízzel mossuk és szárazra pároljuk. Így maradékként a nyers terméket (hozam: 56%) kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül a b) lépésben felhasználunk. b) 1,1 -Dietoxi-2-hidroxi-2- ( 2,3-dihid ro-1 H-indén-2-il) -etán 4 g nyers 2,3-dihidro-1 H-indén-2-il-glioxál-dietil-acetált feloldunk 20 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 30°C alatti hőmérsékleten kis adagokban 3,8 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 15 ml etanolt ledesztillálunk és 30 ml vizet adagolunk. Az így kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék mintegy 4 g olaj, amelyet közvetlenül felhasználunk a c) lépésben. 21 12 c) 4 (5)-(2,3-Dihidro-lH-indén-2-il) -imidazol A b) lépésben kapott 4 g olajat 15 ml formamiddal elegyítjük, majd a kapott elegyet •50°C-on 6 órán át keverjük, ez idő alatt az oldaton ammóniagázt vezetve át. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 40 ml vizet adunk hozzá. Ezután hűtés közben tömény sósavoldatot adagolunk, míg a pH 3—4 értékre beáll. A reakcióelegyet ezt követően toluol la I mossuk, majd lehűtjük és pH-ját 10—12-re beállítjuk 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal. Ezután metilén-kloriddal extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot 10%-os vizes ecetsav-oldattal extraháljuk. Az egyesített ecetsavas extraktumot pH 10—12-ig lúgosítjuk 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal. Ezután kloroformmal végzünk extrahálást, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk, szabad bázis formájában a terméket kapva. A hidrokloridsót előállíthatjuk úgy, hogy a bázist feloldjuk etil-acetátban, majd az oldathoz a pH 4-re beállásig etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet ezután lehűtjük, majd szűrjük és a szűrőlepényt kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk. A hidrol.loridsó olvadáspontja 185—193°C. Hozam: 61%. 14. példa 4 (5) - ( 1,2,3,4, Tetra hid ro-na ft-il ) -imidazol A kiindulási anyagot, az 1(1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il) -etanont 1,2,3,4-tetrahidro-2- -naftalin-karbonsav-kloridból például Newman, M.S. és Mangham, J.R. által a J. Am. Chem. Soc., 71 3342 (1949) szakirodalmi helyen ismertetett módon vagy pedig a jelen bejelentésben ismertetett, sokféle savkloridból acetil-származékhoz vezető módszerek valamelyikével állíthatjuk elő. a) 2-Bróm-1 - ( 1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il) --etanon és 2-bróm-l - (2-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il)-etanon elegye A lépés címadó elegyét 3,0 g 1 - ( 1,2,3,4- -tetrahidro-naft-2-il)-etanonnak 2,75 g elemi bróm 10 ml metilén-kloriddal készült oldatával például az 5. példában ismertetett módon végrehajtott brómozásával állítjuk elő. A nyers elegy mennyisége 4,3 g. 2-bróm-l - ( 1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il) -etanon: MS: 254 és 252 (14 és 14, M+'), 173 (54, MBr), 173 (54, M-Br), 159 (21, M-CH2Br), 150 (11), 145 (25), 131 (46, M-COCH2Br), 130 (23), 129 (100), 128 (27) -(12), 116 (12), 115 (26), 91 (16). 2-bróm-1 - (2-bróm -1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il)-etanon: MS: 334, 332 és 330 (láthatatlan, M3-), 253 és 251 (96 és 100, M-Br), 172 (32, M-Br-Br), 157 (11), 153 (14), 130 (25, M-Br-COCH2Br), 129 (81), 128 (56), 127 (22), 115 (20). 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
