195189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195189 1 A találmány tárgya eljárás új imidazol-származékok előállítására. Közelebbről a találmány új, a 4(5)-helyzetben helyettesített imidazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, továbbá hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Felismertük, hogy az új (1) általános képlett! imidazol-származékok — a képletben X jelentése -CH2-, -CH2CH2- vagy -0-, R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy hidroxilcsoport, és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy metil-,vagy etilcsoport — valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik kiváló szelektív alfa2-receptor antagonisták. Az (1) általános képletü vegyületek savaddíciós sót képezhetnek mind szerves, mind szervetlen savakkal. Sokféle savaddíciós sót képezhetnek, például kloridokal, bromidokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, szulfonátokat, formiátokat, tartarátokat, maleátokat, cifrátokat, benzoátokat, szalicilátokat és az aszkorbátokat. Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik közül legalább egyet hatóanyagként használva a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal szokásos módon gyógyászati készítmények állíthatók elő. Adrenerg receptorok alatt olyan fiziológiailag aktív kötőhelyeket értünk, amelyek specifikusak a noradrenalin és az adrenalin vonatkozásában és a sejtmembrán felületén helyezkednek el. A szimpatikus idegrendszer adrenoceptorjait két különböző altípusba, éspedig az alfa- és a béta-receptorok csoportjába sorolták. A csoportok maguk is két-két alcsoportba sorolhatók, éspedig az alfa,- és alfa2-, illetve béta,- és béta2-alcsoportokba. Ezek közül a receptor-típusok közül a béta,-, béta2- és alfa,-receptorok főleg posztszinaptikusan, például a simaizomzat felületén helyezkednek el és így például a simaizomzat összehúzódását vagy kitágulását befolyásolják, míg az alfa2-receptorok főleg a noradrenerg idegszálak terminális részén, preszinaptikusan helyezkednek el. Ha az alfa2-receptorokat fiziológiai körülmények között noradrenalin stimulálja, a noradrenalin-kiválasztás blokkolódik, azaz, ez egy negatív visszacsatolási jelenség. A noradrenalintól eltekintve ez a negativ visszacsatolási jelenség kiváltható bizonyos szintetikus alfa2-agonistákkal, például a detomidine-nel [(A) képletü vegyület] és ennek a vegyületnek néhány közeli analógjával. A detomidine elsődleges farmakodinamikai hatása, a nyugtató hatás Virtanen és munkatársai által a „ Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, suppl. 1983, 2 2 p. 308" szakirodalmi helyen ismertetettek szerint az alfa2-receptorokat stimuláló képességén alapul. Az (I) általános képletü vegyületek vizsgálataink szerint kiváló antagonisták az állatgyógyászatban használt nyugtátokkal (szedativumok) és fájdalomcsillapítókkal (analgetikumok) szemben. Az ilyen, állatgyógyászatban használt gyógyszerek közé tartozik az (A) képletü detomidine és az utóbbi közeli analógjai. Az (A) képletü vegyület például a 24829 számú európai szabadalmi bejelentésből ismert. Az (A) képletü vegyületet az állatgyógyászatban elsősorban lovak és szarvasmarha kezelésére (farmakológiai módszerrel történő fékentartására) használják, mégpedig az állatot szedálják vizsgálat, kezelés és különböző gyógyászati műveletek előtt. Még egy viszonylag kis méretű sebészeti beavatkozás sem végezhető el nyugtató alkalmazása nélkül. Amikor a detomidine hatása alatt végzett kezelést befejezzük, gyakorlati okokból célszer i hatását is megszakítani és elfojtani specifikus antagonista vagy antidotum használatával. Az állat ugyanis ilyenkor azonnal eltávolítható a sebészeti beavatkozás helyéről és így nincs szükség költséges ébresztő helyiségekre. Ugyanakkor javul az állatnak az ébredés utáni azon képessége, hogy mozgását ellenőrizni, illetve koordinálni képes. Ha az állatokat hideg környezetben kezelj ik, akkor erre feltétlenül szükség van, mert különben az állat fekve marad túl hosszú időn át. Az ébresztőszer hatására a szarvasmarha táplálása gyorsabban megkezdhető, mint egyébként. A táplálásbeli megszakítás zavarokat okoz a termelésben. A detomidine használatával együtt egy ébresztőszer használata időt takarít meg az állatorvosnak, valamint az állat tulajdonosának. Az antidotum lehetővé teszi továbbá a detomidine nagyobb dózisokban való alkalmazását, ami viszont erősebb fájdalomcsillapító hatást vált ki. így tehát növekszik a nagy méretű állatok kezelésének biztonságossága. Ebresztőszer használata nélkül a detomidine nem alkalmazható bizonyos esetekben, minthogy gyakran nem lehet várni addig, míg az a 1 lat a detomidine hatását kiheveri. Egy szelektív alfa2-antagonista minden bizonnyal felhasználható olyan betegségek kezelésére, amelyekről feltételezik, hogy a centrális és/vagy perifériás idegrendszer posztszinaptikus adrenoceptorjaiban hozzáférhető noradrenalin hiányával kapcsolatosak. Ilyen betegség például az endogén depresszió és az asztma. A glükóz és a lipidek metabolizálását olyan inhibitormechanizmus szabályozza, amelybe alfa2-receptorok is tartoznak. így tehát az alfa2-antagonisták jelentőséggel bírhatnak a metabolizmussal kapcsolatos megbetegedések, például a diabétesz és az elhízottság kezelésében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
