195181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-allil-amin-származékok előállítására
195181 A redukálószer lehet diizobutil-alumínium-hidrid hexánban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy diklór-metánban, vagy ezek keverékében, a reakcióhőmérséklet pedig 0°C-tól —75°C között lehet. A (VI) képletü vegyületeket ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) képletü megfelelő 2-difluor-metil-2-karbetoxi-alkánsav-t-butilészter t-butilészter csoportját szelektíve hidrolizáljuk, majd a kapott (Vili) képletü 2-difluor-metiI-2-karbetoxi-aIkánsavat bázisos kezeléssel dekarboxilezzük. A szelektív hidrolízist valamilyen savval, előnyösen trifluor-ecetsavval való kezeléssel hajtjuk végre. A dekarboxilezés a difluor-metil-csoport két fluoratomjának egyikét is eltávolítja, így kapjuk meg a kívánt (VI) képletü akrilátot. Előnyösen valamilyen enyhe bázist, például nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk, hogy megakadályozzuk, hogy a bázis feleslege reakcióba lépjen a kettős kötéssel. A (VII) képletü vegyületeket a megfelelő ismert 2-karbetoxi-alkánsav-t-butilészter közönséges difluor-metilezésével állíthatjuk elő, nátrium-terc-butoxidot használva, és a kapott karbaniont klór-difluor-metánnal reagáltatva. A (II) képletü vegyület amíno-védett származéka és a (III) általános képletü fenol vagy tiofenol közti reakcióval kapott amino-védett vegyületet úgy alakítjuk a kívánt (I) általános képletü vegyiiletté, hogy ismert módon eltávolítjuk a védőcsoportot. Ha ez a védőcsoport ftaloilcsoport, a vegyületet úgy hasíthatjuk, hogy valamilyen szerves oldószerben hidrazinnal melegítjük, vagy valamilyen erős ásványi savval, vagy sósav és ecetsav keverékével melegítjük. Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol R3 jelentése alkilcsoport, az (I) általános képletü megfelelő primer aminokból — ahol R3 jelentése hidrogénatom — közönséges N-alkilezési reakcióval állíthatjuk elő, például az N-etii-származékokat — ahol R3 jelentése etilcsoport — úgy kapjuk meg, hogy a primer amint benzaldehiddel kezeljük valamilyen rövidszénláncú alkohol, például etanol jelenlétében, ekkor egy Schiff bázis keletkezik; a Schiff bázist trietil-oxonium-tetrafluoroboráttal kezeljük és az így keletkezett intermediert hidrolizáljuk. Az előzőekben leírtak szerint előállított vegyületeket bázis formában vagy savaddíciós formában egyaránt izolálhatjuk. A savaddíciós- sók a leíró részben felsorolt savak gyógyászatilag alkalmazható, nem toxikus sói lehetnek, de a gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók mellett a vegyületeket izolálhatjuk egyéb sók, így például pikrinsav vagy oxálsav formájában is; az ilyen sók intermedierként szerepelhetnek a vegyületek tisztításakor, vagy más vegyietekké, például gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká való átalakításkor, továbbá használhatók a bázis azonosítására vagy jellemzésére is. 7 A kapott savaddíciós sót ismert módon a szabad vegyületté alakíthatjuk például úgy, hogy a savaddíciós sót valamilyen alkálifémvagy a I ká 1 í fö I d fém - hid roxidd a I vagy alkoxiddal, valamilyen alkálifémmel vagy alkáliföldfém karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal, trialkíl-aminnal, vagy valamilyen anioncserélő gyantával kezeljük. A kapott savaddíciós sót kívánt esetben ismert módon más savaddíciós sóvá is alakíthatjuk, például úgy, hogy az anorganikus savval képzett savaddíciós sót valamilyen sav nátrium-, bárium- vagy ezüstsójával kezeljük megfelelő olyan oldószerben, amelyben a kapott inorganikus só oldhatatlan és így eltávolítható a reakcióelegyből. A savaddíciós sókat anioncserés kezeléssel is átalakíthatjuk más savaddíciós sókká. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa (Z) -2- (2,,4’-diklór-fenoxi)metíI3-fluor-allil-amin előállítása A. 2-karbetoxi-propionsav-terc-butilészter 500 g dietil-fnetil-malonát 1000 ml etanolban készült oldatát 116 g kálium-hidroxid 1500 ml etanolban készült tiszta oldatával kezeljük 16 órán keresztül. Az elegyet 1500 mire koncentráljuk, szűrjük, majd egy éjszakán át —20°C hőmérsékleten tartjuk, amely idő alatt az elegyből színtelen tűs kristályok válnak ki. Ezeket szűrjük, majd szárítjuk, így 335 g színtelen anyagot kapunk. Ezt az anyagot 145 ml vízben oldjuk, körülbelül 5°C hőmérsékletre hütjük, majd 161 ml koncentrált sósavval kezeljük. ! óra múlva vizet adunk hozzá, majd a terméket éteres extrakcióval színtelen folyadék formájában izoláljuk. Hozam: 254 g, 60%. Ennek a terméknek 234 g-ját 600 ml vízmentes éterben feloldjuk, aceton-szárazjég fürdőben lehűtjük, majd egymás után 15 ml kénsavval és 600 ml folyékony izobutilénnel kezeljük. A reakcióedényt szorosan lezárjuk, a hütőfürdőt eltávolítjuk és az oldatot 6 órán keresztül keverjük. Ezután az oldatot újra lehűtjük, 600 ml izobutilénnel kezeljük, majd az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot 200 ml olyan vízre öntjük, amely 115 g kálium-karbonátot tartalmaz, és a keveréket éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumból 218 g (67% termelés) 2-karbetoxi-propionsav-terc-butilésztert nyerünk színtelen folyadék formában. Forráspont: 70°C/6,7 Pa. NMR (CCI4): ő 1,24, t (J=7 Hz), 3H; 1,41, m, 12H, 3,17, q (J = 7 Hz), 1H; 4,13, q (J = =7 Hz), 2H. B. 2-difluor-metil-2-karbetoxi-propionsav --terc-butilészter 32,91 g nátrium-terc-butoxid 200 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához keverés közben az A részben leírtak szerint 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
