195181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-allil-amin-származékok előállítására
előállított 2-karbetoxi-propionsav-terc-butilészter 34,62 g tetrahidrofuránban (100 ml) készült oldatát adjuk, gyorsan csepegtetve. A keveréket 450°C-ra melegítjük, majd a tiszta oldatot erős áramban bevezetett Freon 22 gázzal kezeljük körülbelül 5 percig. A hőmérséklet gyorsan emelkedik, majd a Freon 22 beadagolás befejeztével lecsökken. A melegítő fürdőt eltávolítjuk, az elegyet 1 óra hoszs?at keverjük, majd jeget adunk hozzá, hogy a hőmérséklet körülbelül 20°C-ra csökkenjen. Végül néhányszor vízzel mossuk. Ha szükséges, akkor a fázisok jó szeparálhatósága végett étert és kismennyiségű híg vizes sósavat adunk hozzá. Miután a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, az oldószereket elpárologtatjuk, így halvány narancsszínű olajat kapunk: 39,61 g, 92% hozam. A kapott anyag gyakorlatilag tiszta és megfelel a következő lépésben való felhasználásra. Az anyag egy kis részét ledesztillálva színtelen folyadék formájában kapjuk meg a 2-difluor-metil-2-karbetoxi-propionsav-terc-butilésztert. Forráspont: 90°C/6,7 Pa. NMR (CC14) : fi 1,26, t (J=7 Hz), 3H; 1,42, s, 12H; 4,19, q (J=7 Hz), 2H; 6,20, t, (J = =56 Hz), 1H. Analízis a C,,H18F204 képletre vonatkozóan: talált: C: 52,47; H: 7,07%. számított: C: 52,37; N:7,19%. C. 2-metil-3-fluor-akrilsav-(E)-etilészter 392 g, a B lépésben leírt módon elkészített 2-difluor-metil-3-karbetoxi-propionsav-terc-butilészter 400 ml trifluor-ecetsavban (TFA) készített oldatát szobahőmérsékleten néhány órát keverjük, majd a TFA feleslegét csökkentett nyomáson való bepárlással eltávolítjuk. A maradékot szén-tetrakloriddal kezeljük és újra bep.ároljuk. A kapott anyagot két részre osztjuk, mindkét részt a következőképpen kezeljük: A nyers sav, 200 ml víz, 2000 ml kloroform és 250 g nátrium-hidrogén-karbonát keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk (a fürdő hőmérséklete 70°C), majd 5,5 óra hosszat erőteljesen keverjük, végül szobahőmérsékleten hagyjuk lehűlni. A kloroformos fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd atmoszférikus nyomáson frakcionált desztillációnak vetjük alá. A 70—115°C forráshőmérséklet tartományban lejövő anyagot csökkentett nyomáson újra desztilláljuk, így 45 g (hozam 22%) gyakorlatilag tiszta 2-metil-3-fIuor-akrilsav-(E)-etilésztert kapunk, színtelen folyadék formájában. Forráspont: 60=70°C/1,1 ■ 104 Pa. NMR (CCt4) : fi 1,25, t (J=7 Hz), 3H; 1,79, d.d (J=4 Hz), 1,5 Hz), 3H; 4,13 t (J=7 Hz), 2H; 7,48, d.m (J=86 Hz), 1H. D. (E)-2-metil-3-fIuor-allil-alkohol 1318 mi diizobutil-alumínium-hidrid oldatot 30 perc alatt 1000 ml, —55°C és —65°C 9 6 közé hűtött tetrahidrofuránhoz adunk, majd 58 g, a C lépésben leírtak szerint előállított 2-metil-3-fluor-akrilsav-(E)-etil - észter 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá 15 perc alatt. Eltávolítjuk a hűtőfürdőt és a hőmérsékletet 3 óra alatt 18°C-ra hagyjuk felemelkedni. Sós-jeges fürdő segítségével az oldatot lehűtjük és 107 ml metanolt adunk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet a —10°C +5°C tartományban legyen, majd ezen a hőmérsékleten 30 perc elteltével még 175 ml vizet adunk hozzá. A hűtést eltávolítjuk és a keveréket 1 óra hosszat keverjük, majd szűrjük. A szűrletet magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd először atmoszférikus nyomáson, majd csökkentett nyomáson frakcionált desztillációnak vetjük alá. Ilyen módon 19,0 g (hozam 48%) (E)-metil-3-fluor-allil-alkoholt kapunk színtelen folyadék formájában. Forráspont: 63°C/5-103 Pa. NMR (CDCI3) : ő 1,71, d.d (J=3 Hz, 1,5 Hz), 3H; 2,07, s, 1H; 3,98, d.d (J=4 Hz, 0,8 Hz), 2H; 6,60, d.m (J=84 Hz). E. ( E)-l-ftálimido-2-metil-3-fluor-2-propén 17,11 g, a D lépésben leírtak szerint előállított (E) -2-metil-3-fluor-allil-alkoholt, 49,80 g trifenilfoszfint, 33,06 g dietil-azo-dikarboxilátot és 27,93 g ftálimidet 500 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd ezt az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és az olajos maradékot háromszor extraháljuk hexánnal: így porszerü szilárd anyagot kapunk, amelyet háromszor extrahálunk éterrel. Az egyesített extraktumokat bepároljuk és a kapott 63 g maradékot szilikagélen (950 g) való kromatografálással tisztítjuk. 20%-os dietil-éter/könnyűbenzin eluenst használva. A fő frakció egy színtelen kristályos tömeg, amely gyakorlatilag tiszta. Súlya 28,6 g, termelés 69%. Ennek az anyagnak egy kis részét hexánból átkristályosítva megkapjuk az (E)-1 -ftálimido-2-metil-3-fiuor-2-propént színtelen lapocskák formájában. Olvadáspont: 57—58°C. NMR (CDCI3): fi 1,67, d.d (J=3,6Hz, 1,8 Hz), 3H; H,17, d (J=3,8 Hz), 2H; 6,77, d.m (J= =84 Hz), 1H; középvonal 7,82-nél, m, 4H. Analízis a Cl2Hl0FNO2 összegképletre: talált: C: 65,71; H: 4,75; N: 6,26%. számított: C: 65,75; H: 4,60; N: 6,39%. F. (Z)-l-fluor-2-bróm-metil-3-ftálimido-propén 2,09 g, az E részben leírtak szerint előállított l-ftálimido-2-metil-3-fluor-2-propén és 1,78 g N-bróm-szukcinimid 100 ml szén-tetrakloridban készült 45 percig forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűtött keveréket szűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, amíg egy csaknem színtelen olajat kapunk. Kromatográfia (szilikagél, 20%-os éteres petroléter) és a fő 10 195181 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
