195181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-allil-amin-származékok előállítására
195181 makológiai hatással rendelkeznek, így jól alkalmazhatók a depresszió gyógyításában. A gyógyászatban az (I) általános képletű vegyületeket valamilyen gyógyászatilag eljogadható savaddíciós só formában alkalmazhatjuk. Megfelelő sók lehetnek például az alábbi savakkal képzett sók: sósav, hidrogén-bromid, szulfonsav, kénsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, benzoésav, aszkorbinsav, pamoinsav, hangyasav, metánszulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, citromsav, tejsav, almasav, mandulasav, fahéjsav, palmitinsav, itakonsav és benzolszulfonsav. Az alkalmazott dózis a beadott vegyület milyenségétől, a depresszió természetétől és komolyságától, valamint a kezelt személytől függ. Általában naponta körülbelül 5 mg— 100 mg mennyiség tartós beadásával hatékony eredményt érhetünk el. A kezelést alacsonyabb dózisokkal kezdjük, és addig emeljük, amíg a kívánt eredményt el nem érjük. A fent megadott dózisértékeknél az (I) általános képletű vegyületek általában a MAO mindkét formáját bénítják. Mégis, alacsonyabb dózisok esetében a vegyületek inkább a MAO-B-t bénítják, és csökken a kockázata annak, hogy fellép a „sajt effektus“, fgy például a 2-(2’,4’-diklór-fenoxi) metil-3-fluor-allil-amin, a 2-fenoxi-metil-3-f!uor-alliI-amin vagy a 2-tiofenoxi-3-fluor-allil-amin szelektíve bénítja a MAO-B-t körülbelül 0,1—5 mg körüli dózis értékeknél. Az ilyen dózistartományban a „sajt effektus“ hatása lényegesen csökken vagy elhanyagolható. Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, különféle adagolásra alkalmas, nem toxikus, inert szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az alkalmazott hordozó- vagy segédanyagok milyensége a kiválasztott hatóanyag oldékonyságától és kémiai tulajdonságaitól, a beadás módjától és a standard farmakológiai gyakorlattól függ. A vegyületek beadhatók orálisan a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így például szilárd formában kapszulák, tabletták, porok, vagy folyékony formában például oldatok vagy szuszpenziók alakjában. A vegyületek beadhatók parenterálisan is, steril oldatok vagy szuszpenziók formájában. Az orálisan beadható szilárd gyógyszerformák hordozóanyagként például laktózt, szacharózt, magnézium-sztearátot, gyantákat tartalmazhatnak. Az orálisan beadható folyékony gyógyszerformák különböző édesítőszereket, színezőanyagokat, védőanyagokat, stabilizáló anyagokat, szolubilizáló- vagy szuszpendáló anyagokat tartalmazhatnak. A parenterális készítmények steril vizes vagy nem vizes oldatok vagy szuszpenziók lehetnek, amelyek különféle védő, stabilizáló, puffer, szolubilizáló vagy szuszpendáló anyagokat tartalmazhatnak. Kívánt esetben az oldatok 4 5 izotonizálása érdekében sókat vagy glükózt adhatunk hozzájuk. A beadott aktív hatóanyag mennyisége változó lehet. A vegyületek egységnyi dózisai például körülbelül 5—100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, amelyet szükség szerint naponta egyszerre vagy több részre osztva adhatunk be. Az „egységnyi dózis“ kifejezés itt olyan egyszeres vagy többszörös dózisformát jelent, amely az aktív hatóanyag egy mennyiségét tartalmazza segéd- vagy hordozóanyagokkal együtt, vagy anélkül. Ez a hatóanyagmennyiség akkora, hogy abból egy vagy több meghatározott egység beadására van szükség. Többszörös dózisformáknál, mint amilyen a folyadék vagy a bevágásos jelzéssel ellátott tabletta, ez a meghatározott egység lehet 5 ml (teáskanál) folyadék, vagy fél vagy negyed bevágott tabletta. Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítva beadhatjuk például tabletta, kapszula, kúp, oldatok, szuszpenziók formájában. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatom, úgy kapjuk meg, hogy a (II) képletű l-fluor-2- -bróm-etil-3-amino-propén valamilyen aminocsoporttal védett származékát valamilyen (ITI) általános képletű megfelelő fenollal vagy tiofenollal reagáltatjuk, majd ezt követően eltávolítjuk az amino-védőcsoportot. A (III) általános képletben R, és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott. A reakciót ismert módon, vízmentes körülmények között, valamilyen erős bázis, előnyösen nátrium-hidrid vagy butil-lítium jelenlétében, valamilyen aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A reakciót általában szobahőmérsékleten vezetjük. A (II) képletű 1 -fluor-2-bróm-metil-3-amino-propén aminocsoportjának mindkét hidrogénatomját védenünk kell a reakció alatt. A védőcsoport előnyösen ftaloilcsoport lehet, ilyenkor az egyszerűség kedvéért az 1-fluor-2-bróm-etil-3-ftálimid-propént ismert módon közvetlenül a (IV) képletű megfelelő 1-ftálimido-2-metil-3-fluor-2-propén brómozásával állítjuk elő. A brómozást N-bróm-szukcinimid brómozószer segítségével hajthatjuk végre. A (IV) képletű vegyületeket ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) képletű megfelelő 2-metil-3-fluor-allil alkoholt ftálimiddel reagáltatjuk, valamilyen triarilfoszfin vagy tria 1 ki 1 foszfin és dietil-azo-dikarboxilát jelenlétében, valamilyen aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban vagy dioxánban. Az (V) képletű vegyületeket ismert módon a (VI) képletű megfelelő 2-metil-3-fluor-akril-etil-észter redukciójával állíthatjuk elő. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
