195179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195179 7 8 I. táblázat Vegyület R1COR2 X ID50 (p.o.) (jjmól/kg)X 1 . példa szerinti vegyület CHj-CO-COOH Br 47 Kontroll * .. n xx A vegyület H-C00H Br 146 ID50 (50%-os inhibitor dózis): az egyes értékeket a dózisok és a légutakból az átáramlott térfogat%-os csökkenése közötti összefüggésből határozzuk meg, abban az időpontban, mikor maximális hatás észlelhető, azaz az LTDi* beadása után 30 másodperccel Kontroll A vegyület: a 80 371 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett (1) képletu vegyület 2) Toxicitás Az 1. példa szerint előállított vegyület akut toxicitását egéren vizsgáljuk. Csoportonként öt, 5 hetes, 30 g átlagos tömegű, hím egeret (JckICR törzs) kezelünk a vizsgálandó vegyülettel. Az 1. példa szerint előállított vegyületet 5%-os gumiarábikumoldatban szuszpendáljuk és 0,2 ml/10 g testtömeg dózistérfogatban orálisan adagoljuk. Tapasztalataink szerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyület 500 mg/kg orális dózisban adva nem okoz semmiféle, a vegyületnek tulajdonítható tünetet. Az állatokat 7 nap múlva felboncolva sem észleltünk semmiféle elváltozást. A fenti eredmény szerint az (T) általános képletű vegyületek toxicitása alacsony. Az (T) általános képletű vegyületek fenti tulajdonságai következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként az SRS-A-nak tulajdonítható betegségek — például asztma, szénaláz, krónikus hörghurut, allergiás szembetegségek, allergiás gyomor-bélrendszeri betegségek, szív-érrendszeri rendellenességek, allergiás bőrgyulladás és egyéb gyulladásos betegségek — kezelésére használhatók. Például asztmaellenes és gyulladásgátló szerek hatóanyagaként az (T) általános képletű vegyületeket és sóikat orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk a kezelendő emlősnek — például egérnek, patkánynak, tengerimalacnak vagy embernek), 1—20 mg/kg napi dózisban. Az orális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményekben az (T) általános képletű vegyületeket vagy sóikat gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, kötőanyaggal vagy hígítóanyaggal — például laktózzal, keményítővel, cellulózszármazékokkal, sztearinsavval, magnézium-sztearáttal, szacha-6 rózzal, zselatinnal, gumiarábikummal — összekeverjük és különféle dózisformákká — például tablettává, kapszulává, granulává, labdaccsá, folyadékká, sziruppá, stb. — for- 30 maijuk. A parenterális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (T) általános képletű vegyületet vagy sóját gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal, vagy 35 egyéb segédanyagokkal — például fehér vazelinnel, hidrofil kenőcs-alapanyaggal, olajos alapanyaggal, gliceriddel, polietilénglikollal, stb. — összekeverjük és kenőccsé, kúppá, aeroszollá, inhaláló készítménnyé vagy 40 injekciós készítménnyé stb. formáljuk. A különféle dozirozási formákat a gyógyszerkészítésben szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. 45 Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése (VI) állalános képletű védőcsoporttól eltérő védőcsoporttal (R5’) védett karboxilcsoport (R2”), és n, R3, és R4 jelentése a fenti — vagyis az 50 (I ’) általános képletű vegyületek — a fenti (I ) általános képletű vegyületek előállításában köztitermékként használhatók. A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példák 55 segítségével kívánjuk ismertetni. 1. referenciapélda A 80 731 közzétételi számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon eljárva állítjuk elő az alábbi ve- 60 gyületeket: ( 1 ) 3- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) - -propoxi] -4-bróm-benzoesav-metil-észter, olvadáspontja 108—110°C (átkristályosításhoz használt oldószer: aceton-éter) ; 65 (2) 3: [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi] -4-brómbenzoesav, olvadáspont-
