195179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195179 ja 146—149°C (átkristályosításhoz használt oldószer: vizes alkohol). 2. referenciapélda A 80 371 közzétételi számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: (1) 2- [3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi] -5-bróm-benzoesav-metil-észter, olvadáspontja 71—73°C (átkristályosításhoz használt oldószer: aceton-éter) ; (2) 2- [3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-5-bróm - benzoesav, olvadáspontja 157—158°C (átkristályosításhoz használt oldószer: vizes alkohol). 3. referenciapélda ( 1 ) 1,2 g 3-fluor-4-hidroxi-benzoesav,20 ml etanol és 1 ml tömény kénsav elegyét 13 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd koncentráljuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. 1,3 g 3-fluor-4-hidroxi-benzoesav-etil-észtert kapunk, kristályos formában, olvadáspontja 79—80°C. (2) 600 mg 3-fluor-4-hidroxi-benzoesav-etil-észter, 1,15 g 4-(3-klór-propoxi)-2-hidroxi-3-propil-acetofenon, 450 mg kálium-karbonát, 550 mg kálium-jodid és 2 ml dimetil-formamid elegyét 4,5 órán át 80—90°C-o.n intenzíven keverjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet koncentráljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 1,3 g 4-[3-(4-acetil-3-hidroxi - 2- -propil-fenoxi)-propoxi] -3-fluor-benzoesav - -etil-észtert kapunk, kristályos formában, olvadáspontja 87—88°C. (3) 1,3 g 4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -propoxi] -3-fluor-benzoesav-etil-észter, 8 ml etanol és 1 g nátrium-hidroxid elegyét 5 ml vízben 40 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az etanolt a reakcióelegyből ledesztilláljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot híg sósavoldattal megsavanyítva kristályos anyagot-kapunk. Az anyagot etanolból átkristályosítva 1,06 g 4-[3- - (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -propoxi] - -3-fluor-benzoesavat kapunk, kristályos formában, olvadáspontja 165—166°C. (4) 220 mg 4- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3-fluor-benzoesav 2 ml kloroformmal készült oldatát 0,4 ml tionil-kloriddal 20 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz toluolt adunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 5 ml acetont, 70 mg 3-dimetil-amino-propanolt és 0,25 ml trietil-amint adunk, és az elegyet 0,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kivált színtelen kristályos csapadékot leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot kloroformmal oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldó9 szert elpárologtatjuk és a lehűtött maradékhoz hexánt adunk. 140 mg 4- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2 propil-fenoxi) -propoxi] -3-fluor-benzoesav-3 dimetil-amino-propil-észtert kapunk, színtelen kristályos formájában, olvadáspontja 55—56°C. 1. példa 10 ml piridin és 10 ml ecetsavanhjdrid elegyében feloldunk 2 g 4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi] -3-bróm-benzoesavat. Az oldatot 100—120°C-on 14 órán át melegítjük, majd koncentráljuk. A maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot híg sósavoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 3:1, 2:1, 1:1 arányú elegyével, végül etil-acetáttal végezzük.Az etil-acetátos frakciókat egyesítjük és koncentráljuk. A maradékot kloroformból kristályosítva 1,0 g 4- [3- -(3-acetoxi-4-acetil-2-propil-fenoxi) -propoxi] - -3-bróm-benzoesavat kapunk, olvadáspontja 155—156 °C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 2- [3- - (3-acetoxi-4-acetil-2-propil-fenoxi) -propoxi] - -5-bróm-benzoesavat is, olvadáspontja 125— 127°C (átkristályosításra használt oldószer: aceton-éter). 2. példa 2,0 g 4- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3-bróm-benzoesav, 10 ml piridin és 10 ml propionsavanhidrid elegyét 100—110 °C-on közel 30 órán át melegítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot híg sósavoldattal majd vízzel mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást kloroform és etil-acetát 5:1 arányú elegyével végezzük. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. 1,77 g 4-[3-(4-acetil-3-propionil-oxi-2-propil-fenoxi) -propoxi] -3-bróm-benzoesavat kapunk, olvadáspontja 136—137°C. 3. példa ti) 2 g 4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3-bróm-benzoesav, 20 ml kloroform és 5 ml tionil-klorid elegyét 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a kloroformot elpárologtatjuk. A maradékot 40 ml acetonban oldjuk. Az oldathoz 500 mg 3- (N,N-dimetil-amino)-1-propanolt és 4 ml trietil-amint adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetáttal, majd etil-acetát és trietil-amin 10:1 arányú elegyével végezzük. Az eluátumból az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot hexánból átkristályosítjuk. 1,8 g 4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi] - 3 - -bróm-benzoesav-3- (N,N-dimetil-amino) -propil-észtert kapunk, kristályos formában, olvadáspontja 71—72°C. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
