195176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4,-difluor- 5-halogén-, ill. 2,4,-difluor- 3,5-dihalogén-benzol származékok előállítására
11 195176 12 7- (3-amino-l-pirrolidinil) -8-klór- 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,8-di klór-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7- - (l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav, 7- (4-acetil-1 - piperazinil ) -6,8-diklór -1 -ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinol in-kar bonsav, 7- (4-acetil-1-piperaziniI)-6-klór-l -ciklopropil - -8-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinol in-karbonsav 6-klór-l -ciklopropil-8-fluor-1,4-dihidro-7- (4- -izopropil -1-piperazin il ) -4-oxo-3-kinol in -karbonsav, 6-klór-l-ciklopropil-8-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-morfolino-3-kinolin-karbonsav, 6-klór-l-ciklopropil-8-fluor-l,4-díhidro-4-oxo-7-tio-morfolino-3-kinol in-karbonsav, 8- klór-l-ciklopropil-7- (4-etil-3-oxo-1-piperazinil) -6-fluor-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav. A következő példák az (F) és a (IF) általános képletű vegyületek előállítását tárgyalják. A példa 6-klór-l -ciklopropí 1-7,8-difi uor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása Az (1) képletű vegyület előállítása 15,7 g (0,65 mól) magnéziumforgácsot összerázunk 40 ml etanolban és 2 ml tetraklór-metánban és 50—60°C-on a reakció elkezdődése után cseppenként összekeverjük 80 ml etanolban és 250 ml toluolban feloldott 103 g (0,64 mól) malonsav-dietil-észterrel. Az elegyet egy óráig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd lehűtjük —5 — — 10°C hőmérsékletre, hozzácsepegtetjük 63 ml toluolban készített 138 g (0,65 mól) 5-klór-2,3,4-trifluor-benzoil-fluorid oldatát és az elegyet egy óráig keverjük 0°C hőmérsékleten, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután még két óráig 40— 50°C hőmérsékleten melegítjük, lehűtjük és 250 ml jeges vízzel és 38,5 ml tömény kénsavval összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 150 ml toluol la 1 kétszer extraháljuk, majd az összeöntött szerves fázist telített nátrium-’klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot összekeverjük 200 ml vízzel (előnyös, ha 0,4 g 4-toluol-szulfonsavat is hozzáadunk), és az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hütő alatt hevítjük, hogy a dezetoxi-karbonilezés végbemenjen. Ezután háromszor extraháljuk 200 ml diklór-metánnal, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk, majd bepároljuk és nagy vákuumban desztilláljuk. így 103 g (56,5%) (5-klór-2,3,4-trifluor-benzoil) -ecetsav-etil-észtert állítunk elő, amelynek forráspontja 110°C/0,12 mbar. A 103 g (0,37 mól) előállított észtert 83 g (0,56 mól) ortohangyasav-trietil-észterrel hevítjük 150—160°C hőmérsékleten két órán keresztül 95 g ecetsavanhidriddel, majd 120—130°C hőmérsékleten normálnyomáson, ezután nagy vákuumban bepároljuk. így olaj formában 115 g (92% kitermelés) 2-(5--klór-2,3,4-trifluor-benzolíl)-3-etoxi-akrilsav-etil-észtert állítunk elő. Ebből a vegyületből 84,1 g (0,25 mól)-t elegyítünk 170 ml etanollal és jeges hűtés közben cseppenként összekeverjük 14,8' g (0,26 mól) ciklopropil-aminnal és szobahőmérsékleten két órán keresztül keverjük. Ezután összekeverjük 170 ml vízzel, jégben lehűtjük és a kivált csapadékot leszivatjuk, majd vízzel és metanollal mossuk és szárítjuk. 47• g (54% kitermelés) 2- (5-klór-2,3,4- -trifluor-benzoil) -3-ciklopropil-amino-akrílsav-etil-észtert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 71—73°C. Az 'H-NMR spektrum alapján cisz-transz-keveréket kapunk. Ebből a vegyületből 47 g (0,14 mó!)-t elegyítünk 230 ml dimetil-formamiddal és ezután 160—170°C hőmérsékleten két órán keresztül hevítjük 9,7 g (0,23 mól) náírium- f ! uor idd a !. A reakcióelegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Így 44 g (99% kitermelés) 6-klór-1 -ciklopropil- 7,8-difi uor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etii-észtert állítunk elő, amelynek olvadáspontja: 169— 1 72°C 44 g (0,13 mól) kinolin-karbonsav-észtert oldunk 300 ml jégecetben és összekeverjük 179 ml víz és 33 ml tömény kénsav elegyével és 150°C hőmérsékleten két órán keresztül. hevítjük. A reakcióelegyet 400 ml jeges v zhez keverjük és a kivált csapadékot leszivatjuk, majd vízzel mossuk és szárítjuk, így 37 g (95%) 6-k!ór-l-cik!opropii-7,8-difluor-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 200—204°C. B példa 8-klór-1 -ciklopropi!-6,7-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása A (2) képletű vegyület előállítása Az „A" példához hasonlóan átalakítunk 3-kIór-2,4,5-trifluor-benzoil-kloridot, amikor is a következő lépések zajlanak le: Enol formában (3-klór-2,4,5-trifluor-benzoi 1 ) - -ecetsav-etil-észter (kitermelés: 42%, olvadásport: 72—75°C). 2- (3-klór-2,4,5-t rifl uor-benzoi l:-3-etoxi-akrilsav-etil-észter (nyerskitermelés: 95%, olaj), 2- (3-któr-2,4,5-trífluor-benzoil) -3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észter (kitermelés: 67%, olvadáspont: 78—80°C) 8-klór-1 - c i k 1 o p r o p i 1 - 6,7 - d i f i uor-l,4-dihidro-4-o<o-3-kinolin-karbonsav-etil-észter (kitermelés: 85%, olvadáspont: 154—157°C). 8-klór-1-ciklopropil-6,7-dif luor-1,4-dihidro-4- -oxo 3-kinolin-karbonsav (kitermelés: 97,6%, olvadáspont: 189—192°C) C példa 6,8-diklór-1 -ciklopropil-7-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása A (3) képletű vegyület előállítása Az „A“ példa alapján átalakítunk 3,5-dik!or-2,4-difluor-benzoil-fluoridot, amikor is a következő lépések zajlanak le: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
