195176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4,-difluor- 5-halogén-, ill. 2,4,-difluor- 3,5-dihalogén-benzol származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 2,4-difluor-5-halogén-, illetve 2.4- d if luor-3,5-dihalogén-benzol-származékok előállítására. Ezek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes közbenső termékek a nagyhatékonyságú antibakteriális gyógyszerkészítmények előállításában. Az (I) általános képletben R jelentése -COOH, -COCl, -COF, -CN, -CONH2, -CH2OH, -CH2C1, -CHCI2) -CCI3 vagy a -CHO csoport, R' jelentése hidrogénatom, klóratom vagy fluoratom, és R2 jelentése klóratom vagy fluoratom, amikor is R1 és R2 nem jelenthet egyidejűleg fluoratomot. Különösen megemlítjük a következő vegyületeket: 2,4,5-trifluor-benzoil-fluorid, 2.3.4- trifluor-5-klór-benzoil-fluorid, 2.4.5- triíluor-3-klór-benzoil-klorid, 2,4-difluor-3,5-diklór-benzoil-íluorid. Felismertük továbbá, hogy az (I) általános képletű 2,4-difluor-5-halogén-, illetve 2,4-dif 1 uor-3,5-dih a logén-benzol-származékok at állítjuk elő — a képletben R jelentése -COOH, -COCl, -COF, -CN,-conh2, -ch2oh, -ch2ci, -chci2, -CCI3 vagy a -CHO csoport R1 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy fluoratom, és R2 jelentése klóratom vagy fluoratom, amikor is R1 és R2 nem jelent egyidejűleg fluoratomot ha a 2,3,4,5-tetraklór-benzonitrilt magas hőmérsékleten, oldószerben kálium-fluoriddal átalakítjuk. A találmány tárgya továbbá eljárás az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű 2,3,4,5-tetrahalogén-benzol-származékok előállítása — a képletben R’ jelentése vagy -COF csoport és R1 jelentése klóratom vagy fluoratom —, a 2,3,4,5-tetraklór-benzoil-klorid vagy a 2.3.4.5- tetraklór-benzoil-fluorid (lásd az 57 884. számú európai szabadalmi iratot), hidrogén-fluoriddal történő fluorizálásával, majd magas hőmérsékleten, oldószerben kálium-fluoriddal történő átalakításával. Az eljárásban alkalmazott kálium-fluorid mennyisége a kicserélendő klóratomok számától függ. Egy klóratom esetén legalább egy molekula kálium-fluoridot, általában azonban 1,1—-1,5 molekula kálium-fluoridot alkalmazunk. Maximálisan egy molekula klóratomra 2 molekula kálium-fluoridot alkalmazunk, efölött a kálium-fluoridot mennyisége gyakorlatilag hatástalan a fluorizálási fokra és az eljárás gazdaságtalan. A drága kálium-fluorid egy részét megtakaríthatjuk, ha először a 2,3,4,5-tetraklór-benzoil-kloridot hidrogén-fluoriddal fluorizáljuk és az ekkor gyakorlatilag quantitativan keletkező 2,3,4,5- -tetraklór-benzoil-fluoridot alkalmazzuk a kálium-fluoriddal végzett Cl/F-kicserélődési 1 2 reakcióban. Az elektromosan negatív fluor-karbonil-csoport okozta erős aktivitás miatt, a magas hőstabilitása miatt és a reakcióelegyben csökkentett mennyiségben lévő KCI mennyisége miatt ez a kétfokozatú fluorizálási reakció a magfluorizálás javulását eredményezi. A magíluorizálásban a fluorizálási reakciókban szokásosan alkalmazott oldószerek jöhetnek szóba, így például a dimetil-formamid, a. dimetil-szulfoxid, az N-metil-pirrolidon, a díetil-szuIfon. Különösen előnyösen alkalmazzuk a tetrametilén-szulfont (a szulfolánt). A reakcióhőmérséklet 160—260°C, attól függően, hogy milyen a kívánt fluorizálási fok. Az alacsonyabb hőmérsékleten lefolyatott reakcióban magfluorizált termék is keletkezik, magasabb hőmérsékleten viszont jelentősen több 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-fluorid keletkezik (a 33 18 145 számú NSZK-beli szabadalmi irat). A reakcióelegyben jelenlévő tetrahalogén-benzoil-halogenid — amelyet előnyösen oktahalogén-benzofenonból állítunk elő, termikus labilitása miatt előnyös., ha a kívánt reakcióterméket a reakciótérből a fluorizálási reakció során desztiltálassal eltávolítjuk. Az eltávolítást célszerűen frakcionáló kolonnával végezzük, miközben a desztilláció nyomását állandóan a fluorizáló elegy parciális nyomásához igazítjuk. Felismertük továbbá, hogy a 2,4,5-trifluor-3-klór-benzoil-kloridot állítjuk elő, ha 2.4.5- trifluor-benzoesav-kloridot adunk a 2.4.5- trifluor-3-klór-benzoesavhoz és ezt tionil- klór id d a 1 átalakítjuk. Az eljáráshoz szükséges 2,4,5-trifluor-benzoesav kiindulási termék már ismert (J.I. de Graw, M. Cory, W.A. Skinner, J. Chem. Eng. Data 13, 587 (1968)). Az irodalom szerinti előállítása 2-amino-4,5- -difluor-benzoesav-észterből Balz-Schiemann-reakcióval történik, miközben az NH2/F kicserélődés végbemegy. A 2,4,5-trifluor-benzoesavat nagyon rossz kitermeléssel állítják elő. A 3 142 856 számú NSZK-beli közzétételi iratból, 4 439 620 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratból ismert a 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-klorid. Megállapítottuk továbbá, hogy ebből a vegyületből egyszerű módon, kálium-fluoriddal oldószerben, előnyösen tetrametilén-szulfonban, 180—230°C hőmérsékleten végzett íluorizálással a 2,4,5-trifluor-benzoil-fluoridot jó kitermeléssel előállítható, amelyet ezután alkálikus hidrolízissel gyakorlatilag kvantitativan 2,4,5-trifluor-benzoesavvá alakíthatunk. A 2,4,5-trifluor-benzcesav klórozását nyomás alatt olvadékban és/vagy oldószerben, így például klór-szulfonsavban vagy óleumban, halogén-átvivőszer jelenlétében, így jód jelenlétében folytatjuk le. Ennek során a 2,4,5-trifluor-3-klór-benzoesavat állítjuk elő. Mivel a reakcióelegy még átalakítatlan 2 195176 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
