195111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piroxikám oldatok kémiai stabilizálásának növelésére
195111 A találmány piroxikám-oldatok kémiai stabilitásának a növelésére alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről megjelölve eljárás olyan új, gyulladásgátló hatású, gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas piroxikám-oldatok előállítására, amelyek D-(-)-N-metil-glukamint tartalmaznak és alkalmasak terápiás beadásra betegeknek. A piroxikám, például a 4-hidroxi-2-metil-N- (2-piridinil) -2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, egy ismert nemszteroid gyulladásgátló anyag, amelyet J. G. Lombardino írt le a 3 591 584. számú USA-beli szabadaltpj. lçtrâsÇ'âïÎ-.iA piroxikámot kapszulák formájában á.rysítják szerte a világon és olyan hatásos, hos'szú icfőn át ható gyógyszerhatóarty^g, amely’Itatásos piroxikám-szintet biztosít a vérben napi egyszeri orális beadás esetén. Vannak azonban esetek, amikor a gyógyszer parenterális beadása kívánatos és ez gyakran bizonyos nehézségeket jelent azért, mert a piroxikám csak kis mértékben oldódik vízben és így nem alkalmas oldatok képzésére. A 3 217 315 Al. számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratból ismeretes, hogy különböző oxikám-származékok orális úton adhatók be. Az is ismert ebből a nyilvánosságrahozatali iratból, hogy a piroxikám oldhatósága kissé növelhető mólegyenértéknyi mennyiségű N-metil-D-glukaminnal való sóképzés útján (a reakció alkalmas más oxikám-származékokra is és ismert a 4 233 299. számú USA-beli szabadalmi leírásból). Ezenkívül maguknak az oxikám-oldatoknak az esetében további komoly probléma jelentkezik a fizikai instabilitást illetően, így éppen akkor, ha ilyen vegyületek vagy sóik oldódnak megfelelő oldószerben. Ezek az oldatok hajlamosak arra, hogy kicsapják a hatóanyagokat rövid idő múlva. A 3 217 315 Al. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban a probléma kiküszöbölésére olyan megoldást javasolnak, amely abban áll, hogy növelik az 1:1 sztöchiometrikus bázismennyiséget szerves sók képzésére és szükség esetén olyan gyógyszerészetileg elfogadható szerves oldószert is adnak hozzá, amely szabadon elegyíthető vízzel. Ily módon lehetővé válik nagy töménységű, így egészen 30 súiy%-ig terjedő koncentrációjú, piroxikám-oldatok előállítása, amelyek stabilisak maradnak hosszú tárolási idő során és nem válnak ki belőlük a hatóanyagok, például a bázisként használt N-metil-D-glukamin. Ennek megfelelően a 3 217 315 Al. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban olyan piroxikámtartalmú gyógyszerkészítményeket írnak le, amelyekre az jellemző, hogy olyan mennyiségű szerves bázist tartalmaznak, amely egy mólnál több a piroxikámra számítva és az előnyös bázis az N-metil-D-glukamin. A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy a piroxikám-oldatok, különösen a piroxikám vizes oldatai, kémiailag nem stabili- 2 1 sak, például a piroxikám könnyen elbontható hidrolízissel és/vagy oxidációval,és a keletkező bomlástermék a 2-amino-piridin. Ezenkívül a piroxikámról azt állapítottuk meg, hogy a piridinhez hasonló szaga van ilyen körülmények között. Azt találtuk továbbá, hogy elő lehet állítani megfelelő, befecskendezhető piroxikám-oldatokat oldószerek, (szerves és vizes) oldatok megfelelő használatával és a pH-érték pontos beállításával a piroxikám oldhatósági problémáinak az áthidalása érdekében, de az ilyen oldatok ezután sem maradnak stabilisak és így további nehézsének jelentkeznek. Munkánk során felismertük, hogy stabilis, vizes piroxikám-oldatokat készíthetünk oly módon, hogy először kis mennyiségű, a sztöchiometrikus mennyiségnél kevesebb D-(-)-N-metil-glukamint adunk a piroxikámhoz és ennek a sztöchiometrikusnál kisebb mennyiségű D-(-)-N - metil - glukaminnak (0,2—0,9 mólegyenértéknyi mennyiség) az adagolása jelentős mértékben növeli a piroxikám stabilitását. Azt találtuk továbbá, hogy a piroxikám jól oldható szerves-vizes oldószerben akkor, ha az oldat pH-ját megfelelően pufferoljuk 8—9 pH-értékre. Ennek megfelelően stabilis, vizes piroxikám-oldatokat egy új gyógyszerkészítmény szolgáltat, amely piroxikám és a sztöchiometrikusnál kisebb mennyiségű D-(-)-N-metil-glukamin elegyének szerves-vizes oldószerelegygyel készített oldata, amelynek a pH-értéke körülbelül 8 pH-tól körülbelül 9 pH-ig terjedő tartományban van. Ezek a különleges oldatok viszonylag nagyon stabilisak és parenterálisan beadva jól elviselhetők az eddig ismert, ugyanilyen pH-tartományba eső piroxikám-oldatokhoz viszonyítva, amelyek nem tartalmaznak D-(-)-N-metii-glukamin komponenst. Ennek eredményeként ezek az oldatok alkalmasak parenterális beadásra és befecskendezhető oldatokként használhatók. így tehát stabilis, vizes, befecskendezhető piroxikám-oldatokat egy olyan új gyógyszerkészítmény biztosít, amely híg piroxikám-oldatot foglal magában vizes-szerves oldószerrendszerben 0,2 móltól 0,9 mólig terjedő menynyiségű D-(-)-N-metil-glukaminnal együtt egy mól piroxikámra számítva, és az oldat pH-értéke körülbelül 8 pH-tól körülbelül 9 pH-ig terjedő tartományban van. A találmány szerinti eljárás részletesebb ismertetése kapcsán leírjuk, hogy az alkalmazott szerves oldószerek és a víz elegyei 40— 60 tf% vizet tartalmaznak oldószerfázisként a befecskendezhető oldatoknál. Az alkalmazott szerves-vizes oldószerelegy ezenkívül 30—50 tf% propilén - glikolt és 5— 15 tf% etanolt tartalmaz. A legelőnyösebb oldószer az injekcióoldatok készítéséhez az olyan vizes-szerves oldószerelegy, amely körülbelül 40 tf% propilén-glikolt, körülbelül 10 tf% etanolt és körülbelül 50 tf% vizet tartalmaz. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
