195111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piroxikám oldatok kémiai stabilizálásának növelésére
195111 Egy ilyen otdószerelegyben és 8-as pH-értéknél a piroxikám oldhatósága könnyen meghaladja a kívánt koncentrációt, amely rendes körülmények között körülbelül 8%-os alsó határnál van a találmány szerinti eljárással előállított befecskendezhető vizes oldatokra. Ez a nagyfokú oldhatóság azonban általában feltételezi azt, hogy az oldat jól pufferolt és a pH-értéket nagyon szűk határok közé állítjuk be. Másrészt, ha a pH csak kis mértékben tér el, például közel van a 9-es értékhez, akkor jelentős mértékű csökkenés megy végbe az oldhatóságban és lehetséges, hogy bizonyos mértékű kristályosodás történik. Éppen ezért először fel kell oldani a piroxikámot nátrium-karbonát-oldat segítségével és utána foszfátpufferrei kell elegyítem annak érdekében, hogy a piroxikám-oldatot körülbelül 8—9 pH-ra állítsuk be. A találmány szerinti eljárással előállítható befecskendezhető vizes oldatok mind körülbelül 1—8 súly%-ban tartalmaznak piroxikámot az oldat teljes térfogatára számítva, bár az előnyös koncentrációk rendszerint körülbelül 2 súly%-tól körülbelül 4 súly%-ig terjedő tartományban vannak ugyanarra az alapra számítva. Ahogy-előzőleg említettük, a D-(-)-N-metil-glukamin komponens együtt van jelen a píroxikámmal 0,2—0,9 mót/1 mól piroxikám menynyiségben, előnyösen 0,5—0,9 mól D-(-)-N-metil-glukamint tartalmaznak 1 mól píroxikámra számítva. A találmány szerinti eljárással előállítható befecskendezhető 'vizes oldatok fizikai 3 stabilitását immunpróba során határoztuk meg (ingadozás 5°C és 25°C között). Ilyen oldatok fizikailag stabilisaknak bizonyultak hosszú időn keresztül, kristályosodás nem volt 5 észlelhető még hűtőszekrényben (körülbelül 6°C-on) 12 hónapon át történt tárolás esetén sem. Azok a megfelelő vizes piroxikám-oldatok, amelyek a sztöchiometrikusnál kisebb mennyiségű D-(-)-N-metil-glukamint tartal- 10 maztak, szintén rendelkeztek ilyen mértékű fizikai stabilitással, de kémiailag nem voltak olyan stabilisak, mint a találmány szerinti eljárással előállított oldatok, ahogy ezt alább részletesen is tárgyaljuk. 15 A találmány szerinti eljárással előállítható befecskendezhető vizes oldatok kémiai stabilitását az alábbi összehasonlító vizsgálatokon mutatjuk be. Ezeknél a vizsgálatok- 20 nál ampullákba töltöttünk befecskendezhető piroxikám-oldatot. Az oldat 40 tf% propilén-glikolból, 10 tf% etanolból és 50 tf% vízből állt, amelyben 20 mg piroxikámot oldottunk oldószer ml-enként az alább leírt módon. Az 25 egyik esetben a befecskendezhető oldatot úgy vizsgáltuk, hogy nem adtunk hozzá D-(-)-N-metíl-glukamint, a másik esetben pedig 0,9 mól D- (-)-N-metil-glukamint adtunk hozzá 1 mól piroxíkámra számítva. Az ampullákat 30 50°C-on és 75°C-on tároltuk, és a befecskendezhető oldat 2-amino-piridin-tartalmát, valamint a szagát meghatároztuk különböző tárolási időszakaszok után. Az ily módon kapott eredményeket két táblázatban foglaljuk össze. 4 I. Táblázat 2-amino-piridin-tartalom az ampullákban1 D-/-/-N-metil-glukamin használata nélkül Hőmér- Tárolási idő hetekben séklet 12 3 6 50°C 0,57% 0,67% 0,9% 75° C 2,31% 7,57% 10,5% 12 hét után még 63% piroxikámot találtunk 1Az- ampullák kinyitása után piridinszag volt érezhető. 3
