195110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piroxikámot tartalmazó javított gyulladásgátló készítmények előállítására
195110 Lombardino a 193 348 számú magyar szabadalomban javított gyulladásgátló piroxikám sókat ír le, beleértve a trimazoszint, doxepint, N-demetil-doxepint, piridoxint, izoproterenolt és pirbuterolt. A találmány tárgya eljárás javított gyulladásgátló gyógyszerkészítmény előállítására, ami abból áll, hogy a piroxikám vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának (elsősorban az etanol-aminsójának) gyulladásgátló hatású mennyiségét acetaminofen, pirbuterol, díazepám, trimazoszin, trimazoszinszármazékok, piridoxin, piridoxinszármazékok vagy a megnevezett hatóanyagok gyógyászati szempontból alkalmazható sóinak olyan mennyiségével kombináljuk, mely a piridoxim által kiváltott gyomorirritációt és fekélyképzést gátolja. Foglalkozunk azzal az eljárással is, melylyel az emlősök és az ember gyulladásait kezelhetjük. A kezelési mód abból áll, hogy a gyulladásgátlóként használt piroxikám mellett acetaminofent, pirbuterolt, diazepámot, trimazoszint, piridoxint vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sóját is alkalmazzuk olyan mennyiségben, hogy a gyomorirritációt és a fekélyképződést megakadályozzák, A találmányban használt gyulladásgátló, a piroxikám ismert. A piroxikámra vonatkozó monográfiát találunk például a 10. kiadású Merck indexben (1983) a 7378 cikkszám alatt vagy a 38. kiadású „Phisicians’ desk reference" (PDR, 1984) 1556—1557. oldalán. A piroxikám előnyös etanol-aminsójával foglalkozik a 4 434 164 számú USA szabadalom. A találmányban szereplő vegyületek, melyeket a piroxikám által kiváltott gyomorfekélyképződés megakadályozására használunk, ugyancsak ismertek. Az acetaminofen szabadalmaztatott fájdalomcsillapító (The Merck index, 10. kiadás, 39. sz. monográfia; PDR, 38. kiadás 1688—1689. oldal). A pirbuterol hörgőtágítót dihidroklorid vagy monoacetát sójaként forgalmazzák (The Merck index, 10. kiadás, 7364. számú monográfia). Első szintézisét és hörgőtágítóként való alkalmazását a 3 700 681, 3 763 173, 3 772 314 és a 3 786 160 számú USA-beli szabadalom tárgyalja. Alternativ és javított szintézisei találhatók a 3 948 919, 4 011 231, 4 031 108 számú USA-beli, a 79 564 számú luxemburgi szabadalmakban és az 58069 , 58070 , 58071, 58072 számú európai szabadalmi bejelentésekben. Újabban a pirbuterolt a pangásos szívelégtelenség kezelésénél is használják (4 175 128 számú USA-beli szabadalom). A diazepám széles körben alkalmazott minor trankvilláns (The Merck index, 10. kiadás, 2967. számú monográfia; PDR, 38. kiadás, 1671 —1674. oldal). A magas vérnyomás ellen használt trimazoszint (The Merck index, 10. kiadás, 9506 számú monográfia) hidrokloridsóként alkalmazzák, szerkezetét tekintve rokon a prazoszinnal. A hidrokloridsóként 3 forgalomban levő piridoxin a B6 vitaminkomplex tagja (The Merck index, 10. kiadás, 7882 számú monográfia). A jelen találmányban szereplő gyógyszerkészítmény piroxikám indukálta gyomorirri-. táció és fekéiyképződés gátlását illető gyógyászati értékét állatkísérleteken szemléltetjük. A példákban ismertetjük a kísérleti protokolokat, mellyekkel a piroxikám által kiváltott fekélyesedés megakadályozása vagy csökkentése meghatározható. A találmányban leírtak könnyen elvégezhetők. A piroxikám vagy sójának napi adagja emlősöknél és elsősorban az embereknél testsúlykilogrammonként 0,1 — 1 mg. A kísérő hatóanyagot ettől függetlenül adagolhatjuk olyan mennyiségben (bár általában kisebben), gyakorisággal, bejuttatási módon és készítményként, ahogy azt például az előző vagy a későbbiekben említésre kerülő irodalmi hivatkozások ismertetik. A piroxikámot és a fekélyképződést gátló anyagokat kombinált készítményben, egyidejűleg adjuk be. Ez történhet parenterálisan vagy előnyösen szájon át, és a gyógyszerkészítményt ennek megfelelően formáljuk meg. A készítmények az egyes hatóanyagokat olyan arányban tartalmazzák, mint amilyen az arány az egyedi adagolásnál lenne. A kombinált készítményt adagolhatjuk egy adagban vagy osztottan. Az egykori adagolás olyan esetben előnyös, ahol a szekunder hatóanyag in vivo felezési ideje viszonylag lassú (hasonló a piroxikáméhoz) és ahol a szekunder hatóanyag napi dózisa felnőtt beteg esetében viszonylag kicsi, azaz 1—2 grammnál kevesebb. A szájon keresztüli adagolás esetén a felnő t beteg napi dózisa 5—50 mg piroxikám vagy annak megfelelő mennyiségű piroxikámsó, amit a piroxikám okozta mellékhatásra érzékeny betegeknél a következő szekunder hatóanyagok valamelyikével kombináljuk: 200—4000 mg/nap acetaminofen, 3— 100 mg/nap pirbuterol, 2— 40 mg/nap diazepám, 4— 500 mg/nap trimazoszin vagy 3— 2000mg/nap piridoxin. A kombinált hatóanyagokat adagolhatjuk önmagukban vagy gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagokkal vagy hígítókkal. Orális adagoláshoz a gyógyászati szempontból megfelelő, közömbös hígító- és töltelékanyagokkal tablettát, port, kapszulát, stb. készítünk. A készítmények ezen kívül további adalékanyagokat — ízesítő, kötő, hordozó, stb. anyagokat — is tartalmazhatnak. A tabletták például különböző tablettázóanyagokat — nátrium-citrát —, szétesést elősegítő anyagokat — keményítő, alginsav, összetett szilikátok —, kötőanyagokat — polivinil-pirrolidon, szacharóz, zselatin, arabmézga — tartalmaznak. A tablettázásnál gyakran használnak síkosítóanyagokat, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot. Hasonló összetételű, szilárd készítménnyel tölthetjük a ke-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
