195110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piroxikámot tartalmazó javított gyulladásgátló készítmények előállítására
195110 1 A találmány tárgya eljárás javított gyulladásgátló gyógyszerkészítmény előállítására, mely a gyulladásgátló piroxikám vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója (elsősorban etanol-aminsó) mellett a következő hatóanyagok egyikét tartalmazza: fájdalomcsillapító acetaminoíen, hörgőtágító pirbuterol, minor trankvilláns diazepám, magas vérnyomásellenes trimazoszin.trimazoszinszármazék vagy piridoxin (vagy a B6 vitamincsoport más tagja, például piridoxál, piridoxamin, piridoxál-5-foszfát). Foglalkozik a találmány a gyulladások kezelési módjával is. A használt generik nevek származási helye a „USAN" és a „USP dictionary of drug names” 1961 —1981 (szerk.: G r if fits és munkatársai, Rockville, Md., 1984), e nevek szerepelnek a 10. kiadású „The Merck indexben is“. A gyulladásgátlók általános mellékhatása a gyomor-bélrendszer irritációja, a fekélyképzés. Sok esetben a betegek nem részesülhetnek az ilyen gyulladásgátlókkal történő kezelésben, mert érzékenyek az említett mellékhatásokra. Ha azonban a piroxikámot a fentiekben megnevezett gyógyszerek valamelyikével kombinálva alkalmazzuk, lehetővé válik a kívánt gyulladásgátló kezelési mód, mert a gyomor-bélrendszer ingerlése vagy a fekélyképződés gátlódik vagy az ilyen jellegű hatások enyhülnek. Az acetaminofenről előzőleg már leírták, hogy csökkenti az aszpirin [Sugers és munkatársai, J. Pharm. Pharmacol., 30, 84 (1978) ; J. Pharm. Pharmacol., 31, 840 (1979) és Adv. Prost. Thromb. Res., 8, 1547 (1980)], és a savas aszpirin [Konturek és munkatársai, Gut, 23, 536 (1982)) fekélyképző hatását. Az indometacin viszont ha savas aszpirinnel együtt adják, megfordítja az acetaminoíen védő hatását (idézett mű). Későbbi vizsgálatok arról számolnak be, hogy az acetaminofen csökkenti az indometacin és az asz pirin fekélyképzését, de hatástalan a feni 1 - butazon vagy a glafenin esetében, és csak nagyobb adag alkalmazásánál (800 mg/kg) hatásos az ibuprofen esetében [van Kolfschoten és munkatársai, Agents Actions, 12, 247 (1982) ; Toxicology Applied Pharm., 69, 37 (1983) ]. Az acetaminofen fájdalomcsillapító hatása ketoprofennel vagy más sajátságos gyulladásgátlóval együtt alkalmazva, nagyobb, mint az egyszerű additív hatásból adódna (4 233 313— 4 233 317., 4 234 601., 4 207 340, és 4 242 353. sz. USA szabadalmak). Nincs viszont adat arra nézve, hogy az acetaminofent piroxikámmal vagy más oxikámmal együtt alkalmazták volna bármilyen céllal. A hörgőtágító szalbutamolról (albuterol), fenilefrinről és izoproterenolról leírták, a propanololról viszont nem, hogy állatoknál gátolják az indometacin által kiváltott fekélyképződést. [Fielding és munkatársai, Eur. Surg. Rés., 9, 252 (1977); Kasuya és munkatársai, Japan, J. Pharmacol, 29, 670. (1979)]. Más vizsgálatokban kimutatták, 2 2 hogy izoproterenolt juttatva a kutya gyomorfenékjének zárt térben tartott metszegyomorfenékjének zárt térben tartott metszetére, csökkenti vagy megakadályozza az aszpirin kiváltotta szövetkárosodást [McGreevy és munkatársai, Surg. Forum, 28, 357 (1977)]. Nem ismeretes olyan beszámoló, ami a pirbuterolnak a gyulladásgátlókra gyakorolt hatására vonatkozna. Az antidepresszáns döxepinről ismert, hogy gyomor antiszekréciós hatása van, és embereknél a nyombélfekély kezelésénél a cimetidinnel azonos hatású [Hoff és munkatársai, Curr.Med. Rés. Opin, 6. kötet, 9. kiegészítés, 36. old. (1980)] ; Scand. J. Gastroent., 16, 1041 (1981)]. A doxepin fekélyellenes és kiválasztást csökkentő hatását ugyancsak megfigyelték patkányoknál és kutyáknál; szignifikánsan csökkentette az indometacin, diklofenac és aszpirin fekélyképző hatását vízbe merített, mozgásban gátolt patkányoknál [Leitold és munkatársai, Arc. Pharmacol., 316 (suppl.), R50, 199. kivonat (1981); Leitold és munkatársai „Advances in experimental ulcer", szerk: Umehara és 1 to, ICEU, Tokió, 27—36 (1982); Arzneim-Forsch/Drug Rés., 34, 468 (1984)]. A major trankvilláns és pszichózis ellenes klórpromazinról leírták, hogy csökkenti az indometacin gyomorfekélyképző hatását patkányoknál [Kasuya és munkatársai, idézett mű (1979)]. Legújabban beszámoltak arról, hogy az immunregulátor levamizol patkányoknál csökkenti a piroxikám és az indometacin kiváltotta fekélyképződést [Evangelista és munkatársai, J. Pharm. Pharmacol., 36, 270 (1984)]. Nincs azonban irodalmi utalás magas vérnyomás elleni szernek, mint amilyen a trimazoszin, vitaminnak, például piridoxin vagy minor trankvillánsnak, mint amilyen a diazepám olyan hatására, hogy csökkentsék a nem-szteroid gyulladásgátlók gyomorra gyakorolt mellékhatásait. A foszfolipidekről is tudott, hogy ha nemszteroid gyulladásgátlókkal — főleg, ha fenil-ecetsav- és fenil-propionsavszármazékokkal, mint amilyen az ibuprofen, naproxén, diklofenac és fluribprofen — kombináljuk őket, csökkentik azok gyomor-bélrendszert károsító hatását (nyálkahártya károsítás, gyomorfekélyképzés) [Ghyczy és munkatársai, 4 369 182 számú USA szabadalom (1983) ] hasonlóan a fekélyellenes pirenzepinhez [Leitold és munkatársai, Terapiewoche, 27, 1532— 1548 (1977); a 2 708 520 számú német szabadalmi bejelentés] és az olyan hisztamin-H2 antagonista (gyomorsav elválasztást csökkentő, fekélyellenes) vegyületekhez, mint a ranitidin, cimetidin és az l-metil-5- [ [3- (1-piperidinil-meti!)-fenoxi] -propil-amino] ] -1H-1,2,4 -triazol-3-metanol, melyeket előzőleg indometacínnal és más gyulladásgátlókkal együtt' alkalmaztak erre a célra. Lásd például a 2 105 193 és 2 105 588 számú brit szabadalmi bejelentéseket és Lovelace 4 230 717 számú USA szabadalmát. 5 10 15 20 25 30 3b 40 45 5C 55 60 65
