195107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszkorbinsav-granulátum előállítására
195107 1 A találmány tárgya eljárás aszkorbinsav granulátum előállítására közvetlen tablettázás céljára, kötőanyagként polivini 1-pirrolidon (PVP) felhasználásával, préselési eljárással. A granulátumból stabil tabletták állíthatók elő. A leírásban a közvetlen tablettázás kifejezést a nedves granulálás nélküli tablettázásra használjuk. A magasabb koncentrációjú aszkorbinsav tablettákká való sajtolásához szükség van kötőanyaggal végzett előzetes granulálásra. Egyik legnagyobb kötőerejü kötőanyagként a PVP jön számításba, mely egyidejűleg a granulátumból előállított tablettáknak nagyobb bomlási sebességet kölcsönöz. További előnye, hogy vízben oldódó, amely például pezsgőtablettákként való alkalmazásánál fontos. Ámde ismert, hogy PVP-vel granulált aszkorbinsav instabil tablettákat eredményez, és a víz erősen csökkenti a stabilitást [Peter C. Schmidt, Deutsche Apotheker Zeitung 122 (1982), 3.sz. 111. oldal, 12. bekezdés és 110. oldal, jobb felső hasáb). Ezért ajánlott vízmentes oldószerrel granulálni. (S.P. Gladkikh, Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 4. kötet, 12. szám, 37—42. oldal, 1970. december, angol fordítás 1971, Consultants Büro, A Division of Plenum Publishing Corporation, 227 West 17th Street, New York, N.Y. 10011, 702. oldal, 6. bekezdés). Különösen zavaró az a tény, hogy a tabletták bizonyos észrevehető aktivitásveszteség előtt sárgástól a barnába hajlóig elszíneződnek. S. Lee és munkatársai [J. Pharm, Sei. 54 (1965), 8.sz. 1156. oldal, VI. táblázat] kimutatták, hogy vízmentes oldószer alkalmazása csak PVP kötőanyaggal instabil granulátumot eredményez. Azonkívül szerves oldószer alkalmazása manapság környezetvédelmi okok miatt lehetőleg kerülendő. A közvetlen tablettázáshoz használt kereskedelmi aszkorbinsav granulátumban más kötőanyagot, nevezetesen keményítőt és etil - -cellulózt alkalmaznak. Ezekkel nem mindig érnek el színállandó granulátumot, és mindenekelőtt a tabletták szétesési tulajdonságai és vízben való oldódásuk rosszabb ezen kötőanyagok alkalmazásakor a PVP-vel összehasonlítva. Ezért a találmány célja színállandó, közvetlen tablettázásra alkalmas aszkorbinsav granulátum PVP kötőanyaggal való előállításának kidolgozása. Itt színállandóságon azt értjük, hogy legalább 1 évig szobahőmérsékleten vagy 3 hónapig 40°C hőmérsékleten zárt tárolásnál a granulátum semmilyen, vagy csak csekély elszíneződést mutat. „Zárt tárolás" léglezárást és nem a levegő kizárását jelenti. Megállapítottuk, hogy préselési eljárással közvetlen tablettázáshoz alkalmas aszkorbinsav granulátumok előállithatók oly módon, hogy 30—500 pm, előnyösen 50— 250 pm szemcseméretű száraz aszkorbinsavat (víztartalom 0,3% alatt van) a kész granulátumra vonatkoztatva 0,8—8 tömeg%, 2 2 előnyösen 1—6 tömeg% mennyiségű, 0,3— 5 tömeg%, előnyösen 0,5—4 tömeg% víztartalmú oldható polivinil-pirrolidonnal összekeverve préselünk és aprítunk. Legfeljebb az oldható PVP felét lehet csak finom osztá-sú, előnyösen mikronizált, oldhatatlan PVP-vel helyettesíteni, melynek víztartalma ugyanebben a tartományban van. Préselésnél a hatóanyag (itt: aszkorbinsav) és kötőanyag és adott esetben további segédanyagok keverékét két henger között szalaggá préseljük és ezután felaprítjuk, amelynél (legalábbis jelen találmány szerinti eljárásnál) a 100—1000 pm, előnyösen 200—800 pm részecskeátmérőjű frakciókat, tabletták előállítására használják, és a finomabb és nagyobb szemcséket ismét préselési eljárásnak vetjük alá. A finomosztású (részecskenagyság 100 tömeg%-ig 100 pm alatt), előnyösen mikronizált (részecskenagyság 100 tömeg%-ig 50 pm alatt, 90 tömeg%-ig 10 pm alatt) oldhatatlan („pattogatott kukorica" polimerizációval előállított, tehát túlnyomórészt „fizikailag térhálósított") PVP hozzáadása különösen a színstabilitás miatt kedvező, azonban hátránya, (csak pezsgőtablettáknál van jelentősége), hogy a termék többé nem oldódik víztisztán. Az oldható PVP-nek a brit Pharmakopoe 1980, Addendum 1982, 93. oldal szerinti K-értéke 20—95, előnyösen 28—95. A granulátum tablettákká való préselésénél a szokásos segédanyagokat alkalmazhatjuk, például pótlólagos kötőanyagot, így keményítőt, cellulózt, dextrint, amilopektint, adott esetben mind kémiailag módosított állapotban, zselatint, tragantot; töltőanyagokat, így kálcium-szulfátot, amilolt, tejcukrot, cellulózt; borkősavat vagy citromsavat és nátrium-hidrogén-karbonátot pezsgőtablettákhoz; csúsztatóanyagot, így talkumot, magnézium- vagy kálcium-sztearátot, adott esetben kukoricakeményítővel keverve, viaszszerű anyagokat, például telített zsírsavat, vagy hidrogénezett glicerin sztearáttal és/vagy titandioxiddal való keverékét, polietilén-glikolt, kovasavgélt, kálcium-arachinátot; továbbá ízesítőanyagokat, így szacharin, ciklamátot, cukrot vagy aromaanyagokat, így vaníliát vagy narancskivonatot, valamint színezőanyagokat és antioxidánsokat. A tabletták bevonattal is elláthatók. A találmány szerinti, tablettázáshoz használható aszkorbinsav granulátumok a színállandóságot tekintve a kereskedelmi terméket és az abból előállított tablettákat jelentősen felülmúlják. Azonkívül a tabletták — amelyeket a találmány szerinti granulátumtól a szokásos módon állítunk elő — bomlásideje mesterséges gyomornedvben lényegesen rövidebb, mint az ugyanilyen úton, a kereskedelmi granulátumokból előállított tablettáknál. Végül a nem oldódó PVP adagolás mellőzésével a találmány szerinti granulátum — ellentétben a kereskedelmivel — víztisztán oldódó pezsgőtabletták elő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
