194942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

194942

II. Az 1-hidroxi-szerirubicin szerkezetének meghatározása

1-hidroxi-szerirubicint (jelölése a továbbiakban 1-HSR) 0,1 n hidrogén-kloridban 85°C-on 30 percig hidrolizálva vörösesnarancs 5

színű ágiikon részt és háromféle cukrot nyerünk. Szilikagél vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal kapott R/ érték, tömegspektrum [m/z 386 (M) + ] és 'H-NMR spektrum (lásd a 34. ábrán) alapján az ágiikon részt a2-ro- 10

domicinonként azonosítottuk [Chem. Bér.,

101, 1341-^-1348 (1968)]. A hidrolizátum cukrait szilikagél vékonyrétegen 4:1:1 arányú n-butanol-ecetsav-víz futtatóelegy alkalmazásával elválasztottuk és ánizsaldehid-kén- 15

sav reagenssel a megfelelő színreakciót kiváltottuk. Az R/ értékek és a színváltozások alapján az egyes cukrokat rodózaminnak,

17

2-dezoxifukóznak és cinerulóz B-nek találtuk. Minthogy az 1-HSR FD-tömegspektrumának alapcsúcsa m/z 1181 (M+H) \ feltételezzük, hogy ez a vegyület az a2 rodomicinonhoz kötve 2—2 molekula rodózamint, 2-dezoxifukózt, illetve cinerulózt tartalmaz.

A 8. táblázatban 1-HSR l3C-NMR spektrumának a cukorláncokra vonatkozó kémiai eltolódásait adjuk meg a ditriszarubicinhez [J. Antibiotics, 36, 1080—1083 (1983)] és a szerirubicinhez hasonlítva. Az adatok alapján feltételezhető, hogy a vizsgáit 1-HSR vegyületek cukorláncai az összehasonlításul alkalmazott vegyületekével azonosak. A 25. ábrán az 1-HSR 'H-NMR spektrumát mutatjuk be. A spektrumanalízis alátámasztja azt a feltételezést, hogy az 1-HSR szerkezete a 35. ábrán bemutatottnak megfelelő.

18

8. Táblázat

Szén ditriszarubicin szerirubicin 1-hidroxi-szerirubicin

1;,

1

un

97,4,

101,9

96,6,

100,2

96,3,

100,2

2 ,

2

un

29,4,

29,8

29,6 x

2

29,6

X

2

3 ,

3

UH

61,4

X

2

61,4,

61,6

61,4,

61,5

4%

4

////

74,3,

74,6

74,4,

74,6

74,3,

74,5

5'

5

t/ff

68,3,

68,5

68,3,

68,5

68,3,

68,4

6 ,

6

/ ff f

17,9,

18,1

17,9,

18,1

18,0,

18,1

NMe2 x

2

43,2,

43,3

43,28,

43,31

43,29,

43,33

1",

1

fff/f

99,1

X

2

99,2

X

2

99,1

X

2

l" ,

2

ff f ff

26,9,

27,0

26,9,

27,0

26,9,

27,0

3" ,

3

/// ff

67,3,

67,4

67,28,

67,35

67,2,

67,3

4/V ,

4

ff /ff

67,0

X

2

67,0

X

2

66,9

X

2

5* ,

5

///ff

65,3,

65,4

65,3,

65,4

65,2,

65,3

6" ,

6

ff fff

16,0

X

2

16,0

X

2

15,96,

16,00

///

1

ff ff ff

91,6

91,6

1 , *

X

2

X

2

91,6

X

2

2'" ,

2

//////

63,0,

63, 1

63,0,

63,1

62,97,

63,04

3/// ^

3

ff tut

39,7,

39,8

39,7,

39,8

39,70,

39,75

k'" ,

4

iirtif

208,1

X

2

208, 1

X

2

208, 1

X

2

5W ,

5

ttlttf

77,88,

77,94

77,88,

77,94

77,88,

77,94

6 ,

6

tt nu

16,1,

16,2

16,1,

16,2

16,16,

16,20

A 8. táblázatban szereplő vegyületek (A) 55

általános képletében a helyettesítők jelentése a következő

Rí R2

ditriszarubicin

B 11

OH

szerirubicin

H

H

1-hidroxi-szerirubicin OH

H

és mindháromban

R3 jelentése /IX/képletu csoport,

Rí* jelentése /X/

képletu csoport.

Biológiai aktivitás

1.) P 388 leukémiasejtek szaporodásának gátlása

A találmány szerint előállított antraciklinszármazékok igen alacsony dózisban gátolják a tenyésztett sejteket. A 9. táblázatban a találmány szerint előállított vegyületeknek azt a koncentrációját adjuk meg, amelyek P 388 leukémiasejtek 2 napos tenyészetének szaporodását a kontrolihoz viszonyítva 50%-kal gátolják (IC50).

10