194917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklodextrin metilezésére heterogén fázisban
194917 A találmány tárgya eljárás ciklodextrinek metilezésére heterogén fázisban, melynek eredményeként különböző mértékben metilezett ciklodextrinek állíthatók elő. Ciklodextrinek hidroxilcsoportjainak egy részét metilezve vízoldékonyságuk meglepően nagy mértékben növekszik, ugyanakkor a komplexképző sajátságaik megmaradnak. Az oldékonyságfokozás tulajdonképpen csak a béta-ciklodextrin esetében jelentős, mert az alfa és a gamma ciklodextrin már eredeti állapotában is egy nagyságrenddel jobban oldódik, mint a béta-ciklodextrin. A béta-ciklodextrin térszerkezete adja a magyarázatot az alacsony oldékonyságára: a legmerevebb szerkezetet szférikus okok miatt a béta-ciklodextrin alkotja. Az egymással szomszédos glükopiranóz egységek C(2) és C’(3) hidroxilcsoporjai egymással hidrogénkötéseket képeznek. Ezért affinitásuk a vízzel szemben csökkent mértékű. Ha minden második szekunder hidroxilcsoportot metilezzük, akkor a vízoldékonyság rendkívül nagymértékben megnő. Valamennyi hidroxilcsoport metilezése ismét csökkenti a vízoldhatóságot, ezért technikai célokra parciálisán metilezett ciklodextrinek szükségesek. A parciálisán metilezett származék béta-ciklodextrin esetén azt jelenti, hogy ciklodextrin molekulánként 1—20 hidroxilcsoport metoxicsoporttal van helyettesítve. Ezen termékek közül speciális a monometilszármazék, amely átlagosan 7, valamint a dimetilszármazék, amely átlagosan 14 metilcsoportot tartalmaz ciklodextrin molekulánként. Ezek a származékok a metilcsoportokra vonatkozó átlagos szubsztitúciós fokkal jellemezhetők. A ciklodextrinek hidroxilcsoportjai — eltérően a szerves kémiában megszokott metilezésektől — általában nehezen metilezhetők. Az eddig ismert eljárások mindegyikében a ciklodextrint valamilyen oldószerben fel kellett oldani ahhoz, hogy metilezni lehessen. A metilezett béta-ciklodextrin előállítására az első lépéseket Irvine és munkatársai tették. (Irvine, J.C., Pringsheim, H., Mac Donald, J.: J. Chem. Soc., 125, 942 (1942)). Freudenberg (Freudenberg, K., Meyer-Delius, M: Ber., 71 1596, (1938)) közölt elsőként korrekt fizikai jellemzőket a Muskat-féle metilezési eljárással (Muskat, I.: J. Am. Chem. Soc., 56, 693, 2449, (1934)) előállított ciklodextrinekre vonatkozólag. Ezt a metilezést folyékony ammóniában végezték fémnátrium jelenlétében metil-jodiddal. Ugyanez az eljárás béta-ciklodextrin esetén csak 18-szori ismétlés után eredményezett teljes 21 metil/ciklodextrin metilezési eredményt. Később Casu és munkatársai (Casu, B., Reggiani, M., Gallo, G.G., Viegevani, A.: Tetrahedron, 24, 803, (1968)) Kuhn módszerét (Kuhn, R., Trischmann, FL, Löw, I.: Angew. Chem., 67, 32 (1955) és Kuhn, R,, Baen, H.H., Seeliger, A.: Ann., 611, 236 (1958)) alkalmazták alfa- és bétaciklodextrin 2 1 metilezésére. Dimetil-formamidos közegben báriumoxid jelenlétében metiljodiddal sikerült teljes metilezést végezni, illetve a Kuhn-féle metilezés egy másik változatával, dimetil-formamid dimetil-szulfoxid 1:1 oldószer-rendszerben dimetil-szulfáttal metilezve báriumoxid és báriumhidroxid jelenlétében hexakísz-(2,6-di-0-metil)-alfa-ciklodextrint és heptakisz-(2,6-di-0-metil)-béta-ciklodextrint állítottak elő. Lipták és munkatársai (Lipták, A., Fügedi, P., Szurmai, J., Imre, P., Nánási, P., Szejtli, J.: I. Int Symp.on Cyclodextrins, Budapest, 275 (1981); és Szejtli, J., Lipták, A., Jodál, L, Fügedi, P., Nánási, P., Neszményi, A.: Starke, 32, 165’ (1980)) vízmentes ciklodextrint dimetil-formamidban oldva és metiljodiddal metilezve permetilezett alfa-, béta- és gamma-ciklodextrinek előállítását írták le. Hasonló módon Boger és munkatársai (Boger, J., Corcoran, R. J., Lehn, J. M.: Helv. Chim.Acta, 61, 2190 (1978)) az alfa- és béta-ciklodextrin primer hidroxiljainak szelektív metilezését valósították meg. Casu és munkatársai említett munkájukban leírták, hogy vízmentes dimetil-szulfoxid dímetíl-formamid 1:1 oldószer-rendszerben nagy mennyiségű báriumoxid és báriumhidroxid jelenlétében dimetil-szulfáttal metilezve előállítható a hoptakisz (2,6-di-0-metil)-béta-ciklodextrin. Mivel ez a vegyület gyógyszertechnológiai jelentőségű (Szejtli, J.: I. Inclusion Phenomena, 1, 153 (1984)), kísérletek történtek ennek egyszerűbb, olcsóbb előállí tására. A 180.580 sz. magyar szabadalom szerint a metilezés vizes közegben nátriumhidroxid jelenlétében dimetil-szulfáttal történik 50—100°C-on, és izolálás után többször kell a terméket metilezni, a metilezés folyamatát kromatográfiásan követni, és a harmadik metilezés után izolálni a DIMEB-et. A metilezett ciklodextrinek előállítására vonatkozó irodalmat két könyv foglalja össze; Szejtli J.: Cyclodextrins and their Inclusion Complexes, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1982. és J. Szejtli: (Ed.) ; Proceedings of the I. International Symposium on Cyclodextrins, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1982. Ezideig tehát csak vizben, szerves oldószerben, vagy cseppfolyós ammóniában oldott ciklodextrinek metilezését írták le. Meglepetésre azt tapasztaltuk, hogy a ciklodextrineket lehet metilezni heterogén fázisban, azaz olyan szerves oldószerben, amelyben a ciklodextrin fel sem oldódik. Ez rendkívül nagy előnyökkel jár: olyan szerves oldószerek alkalmazhatók, melyek olcsók, könnyen desztillálhatok, tehát jól regenerálhatok, mivel a ciklodextrin nem oldódik, nem okoz nagy viszkozitást, így lényegesen kedvezőbb oldószer: ciklodextrin aránynál lehet végezni a metilezést. Kétségkívül az így lefolytatott metilezés nem szelektív valamelyik termékre, hanem különböző mértékben parciálisán metilezett ciklodextrineket kapunk, illetve előállíthatunk, ha a cél azt kívánja, trimetil-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
