194915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teikoplanin a2 faktor 1 komponensének teikoplanin a2 faktor 3 komponensévé való átalakítására
10—11 szénatomos alifás acilcsoport egy (Z)-4-dekénsav, míg a teikoplanin Á2 3 komponens esetében egy n-dekénsav. Mint már említettük, a teikoplanin A2 és komponenseinek előállítására ismert módszer mikrobiológiai eljárást (lásd: amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és kromatográfiás elválasztási eljárást (lásd: 2.121.401 számú brit szabadalmi leírás) foglal magában. A teikoplanin A2 egyik faktorának valamely ma ík faktorrá történő átalakítása kémiai eljárással mind ez ideig nem volt ismeretes. A szakemberek megállapították, hogy nagyon nehéz egy olyan szerkezetileg komplex anyag esetében, mint a szóbanforgó, bármilyen szelektív eljárást levezetni, tekintettel a különböző funkciós csoportok nagy variációban való jelenlétére, mely csoportok a reakciófeltételekkel . együtt változhatnak meg. Felismertük, hogy meglepő módon a teikoplanin A2 1 komponensét kémiai eljárással át lehet alakítani teikoplanin A2 3 komponenssé, mely eljárás magában foglalja a teikoplanin A2 1 komponens katalitikus hidrogénezését, akár önállóan elkülönítve, akár keverékben. Teikoplanin A2 1 komponenst tartalmazó elegy például az Actinoplanes teichomyceticus ATCC 31121-ből kinyert teikoplanin komplex lehet, melyet a 4.239.741 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárással kapunk. A találmány szerinti eljárásban a hidrogénező katalizátor egy „mérgezett" hidrogénező katalizátor, úgy mint palládium, bárium-szulfáton, platina bárium-szulfáton, Lindlar katalizátor (palládium ólommal mérgezett kálcium-karbonáton), illetve 5% (tömeg/tömeg) palládium-szulfid szénen. A legalkalmasabbnak katalizátorként a palládiumot bárium-szulfáton találtuk. Ezt a katalizátort előnyösen 5—20% koncentrációban (tömeg/tömeg), azaz 5—20% palládium bárium-szulfáton alkalmazzuk. Legelőnyösebb 5—10% palládiumot bárium-szulfáton tartalmazó katalizátor. A 10% palládiumot bárium-szulfáton tartalmazó katalizátort előnyösen a szobahőr mérsékleten és normál nyomáson levezetett reakciónál, 5% palládiumot bárium - szulfáton tartalmazó katalizátort pedig szobahőmérsékleten és 490340 Pa nyomáson alkalmazunk. A hidrogénezendő anyag (teikoplanin A2 1 komponens) és a katalizátor közötti arány nagy mértékben változtatható. Általában az arány a katalizátor és az anyag között 1:10 — 1,5:1 (tömeg szerint), a választott katalizátor fajlagos jellemzőitől és a reakciókörülményektől függően. Általában a katalizátor és az anyag közötti arányt 0,8—1 és 1,2—1 tartományban választjuk meg, néhány esetben azonban 1:1 arány (tömeg/tömeg) előnyös. Még akkor is, ha a mérgezett katalizátor nagyon kedvező eredményt ad, az eljárást nem mérgezett katalizátorral is elvégezhetjük (például 5 vagy 10% palládium szénen), kis mennyiségben alkalmazva azt a hidrogénező 3 anyag mennyiségéhez viszonyítva (például 1:20 és 1:10 közötti tömegarány). A reakció oldószere víz és/vagy vízzel elegyedő poláris szerves oldószer, ilyenek például az 1—4 szénatomos alkanolok, glikol vagy a poliglikol-éter, mint például a 2-metoxi-etanol. Jellegzetes és különösen előnyös 1—4 szénatomos alkanol, a metanol és az etanol. A reakció előnyös oldószere a víz/ /metanol vagy a víz/etanol 20:80—30:70 (tf/ /tf) arányú elegyként. A reakcióban alkalmazott nyomás általában fontos paraméter a hidrogénezésnél. Általában függ az adott hidrogénező anyag koncentrációjától, a katalizátortól és a reakcióhőmérséklettől. Jelen esetben a nyomás légköri nyomás és 490340 Pa között van. Tény, hogy míg nagyon magas hozam érhető el már környezeti nyomáson vagy csekély hidrogén túlnyomást 98.000—148.000 Pa alkalmazva, 490340 Pa-nál nagyobb nyomás általában nem szükséges. A reakció hőmérsékletére vonatkozóan jó eredményeket kapunk szobahőmérsékleten. Az adott reakció-feltételektől függően, azaz a katalizátor-koncentrációtól, oldószertípustól függően választhatunk a szokásosnál magasabb, illetve alacsonyabb hőmérsékletet. A szakember számára érthető, hogy a reakcióidő nagy mértékben változik az anyag és a reakció körülmények függvényében. A hidrogénezési reakció rendszerint 1—5 vagy 6 óra alatt teljesen végbemegy. Általában a reakció folyamatát önmagában ismert TCL vagy HPLC technikával monitoron figyelemmel kísérhetjük. Például mintát vehetünk időközönként, a mintát elemezzük, és így határozzuk meg a reakció végét. A reakciót megállíthatjuk, hogy megakadályozzuk a végtermék és a reakciókeverék elnyújtott érintkezésével járó negatív következményeket. Egy kiegészítő vagy alternatív eljárás a hidrogénezési eljárás befejezésére és a reakcióidő kiértékelésére, a hidrogén abszorpciójának mérése a reakciókeverékben. A teikoplanin A2 1 komponensnek teikoplanin A2 3 komponenssé való átalakítása kvantitatív módon anyagmolekulánként 1 mól hidrogént kíván. Ennek az információnak az alapján a szakember ellenőrizni tudja a reakcióidőt, és meg tudja állapítani a reakció végét. Ha a reakció teljesen végbement, a reakcióterméket ismert módon választjuk el. A katalizátort szokás szerint szűréssel választjuk el. A kinyert katalizátort alaposan átmossuk, és a szűrletet egyesítjük. A reakciótermékeket a folyadék tartalmazza, amelyet ismert módszerek szerint oldószeres extrakcióval, nem elegyedő oldószer hozzáadásával történő ülep ítéssel, oszlopkromatográfiás módszerrel vagy más hasonló módon nyerünk ki és tisztítjuk. Alkalmas módszer lehet, hogy a szüredéket kis térfogatba tömörítjük, a nyers 4 3 194915 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
