194912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkilamino-furanon-dipeptid származékok és savaddiciós sóik előállítására
194912 A találmány tárgya új eljárás I általános képlett! 5-fenil-3-alkilamino-furanon származékok és savaddíciós sóik előállítására. Az I általános képletben R jelentése hidrogénatom, vagy a peptidkötéssel kompatibilis védőcsoportként 1-4 szénatomos alkilesoport. Az I általános képlett! vegyületek szabad N-terminálisukon szervetlen- vagy szerves savakkal savaddíciós sókat képezhetnek. Az I általános képletű vegytiletekben a dipeptid-komponensben lévő aminosavakat, valamint a furángyűríí 3. helyzete (S)-konfigurációjú; a furángyűríí 5-ös pozíciója is királis mely (S) és (R) konfigurációjú is lehet, tehát az I általános képletű vegyületek konfigurációja R,S,S,S vagy S,S,S,S. Ha a diasztereomereket nem választjuk szét, akkor az I általános képlet a két diasztereomer keverékét jelöli. Az 1 általános képletű, az angiotenzin konvertáló enzimet gátió hatású vegyületeket a 192914 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti elsőként. E korábbi eljárásunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állítottuk elő: első lépésben E-etil-3-benzoil-akrilátot reagáltattunk (S)-alanil-(S)-prolin-terc-butil-észterrel, majd maleinsavval sót képeztünk. Ekkor 60%-os kitermeléssel kaptuk, az ún. „addukt“ maleátját, az N-[l- (S) -etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil] - (S) - -a la nil - (S) -prolin-terc-bu ti 1 -ész ter-ma leá tot. Második lépésként az addukt vegyületet sójából felszabadítottuk, majd a megfelelő 3(S)- és 3(R) -hidroxi-vegyületek kevérékévé redukáltuk. Végül a második lépés termékét, vagy a termék-keverék tetszőleges komponensét sav jelenlétében cíklizáÍjuk, majd a terc-butil védőcsoportot lehasítottuk, s így jutottunk az (I) általános képletű vegyülethez. Az I általános képletű vegyületek jobb előállítására irányuló kísérleteink során azt találtuk, hogy ha E-étiI-3-benzoi 1 -akrilát helyett az új E-(-)-metil-3-benzoil-akrilátból kiindulva végezzük a szintézist, akkor a kapott új „addukf'-vegyület, az N- (l-(S)-(-)-mentiloxi-karbonil-3-oxo-propil] - (S)-alaniI-(S) - -prolin-észter, bázis formájában is kristályos, jól eltartható vegyület, tehát nincs szükség savaddíciós sóképzésre, majd a redukciót megelőzően a bázisnak sóból való felszabadítására. Az „addukC'-bázis 81%-os kitermeléssel, tehát 20%-kal jobb kitermeléssel keletkezik, mint a korábbi eljárásban, és az összkitermelésbeli előny a szintézis végén is kb 15%-os. A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű alkilamino-furanon származékoknak savaddíciós sóiknak — az I általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy a peptidkötéssel kompatibilis védőcsoportként 1-4 szénatomos alkilesoport -- V általános képletű dipeptidből illetve dipeptid-észterből történő előállítására — az V általános képletben R jelentése az I általános képletnél megadottal egyező — oly módon, hogy egy V általános képletű vegyületet a IV képletű új ve- 2 1 gyülettel reagáltatjuk, és a kapott új III általános képletű vegyület önmagában ismert redukciója utján a II általános képletű új vegyületekké — az V a III és a II általános képletekben R jelentése az I általános képletnél megadottal egyező —, majd a II általános képletű vegyületet önmagában ismert savas ciklizáció és védőcsoport eltávolítás utján az I általános képletű vegyületté alakítjuk kívánt esetben előállítjuk megfelelő savaddíciós sóját. A találmány szerinti eljárás értelmében az V általános képletű dipeptidet vagy dipeptid-észtert a IV képletű új helyettesített buténsav-(-)-mentil-észterrel reagáltatjuk. A IV képletű, új vegyületet pl. a megfelelő, helyettesített buténsavból és (-)-mentolból önmagában ismert észterezési eljárással állíthatjuk elő. Célszerűen a helyettesített buténsav diciklohexil-karbodiimiddel aktíváit származékát reagáltatjuk (-)-mentollal a reakció szempontjából iners oldószer és valamely katalizátor jelenlétében. A reakció szempontjából iners oldószerek pl. a benzol vagy homológjai, a klórozott szénhidrogének (diklór-metán, kloroform, stb), az etil-acetát valamint az étertípusú oldószerek (tetrahidrofurán, dioxán, stb). A reakció szempontjából előnyös katalizátorok pl. a piridin és a 4-(dimetil-amino) - -piridin. Az új IV képletű vegyületet valamely, a reakció szempontjából iners oldószer jelenlétében reagáltatjuk az (V) általános képletű dipeptiddel vagy dipeptid-észterrel, ahol R hidrogénatom, vagy a peptidkötéssel kompatibilis védőcsoport. V általános képletű vegyületként célszerűen dipeptid-észtert, azaz valamely, R helyén a peptidkötéssel kompatibilis védőcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk, melyek közül az R helyén tercier butilcsoportot tartalmazó V általános képletű vegyület alkalmazása a legelőnyösebb. A reakció bármely, a reakció szempontjából iners oldószerben, így pl. benzolban, toluolban, xilolban, klórozott szénhidrogénekben (diklór-metán, kloroform, stb), etil-acetátban vagy étertípusú oldószerben végbemegy. Célszerű azonban olyan reakció-iners oldószert használni, amelyből a kívánt S,S,S-konfigurációjú, III általános képletű vegyület kiválik, míg az R,S,S-konfigurációju diasztereomer oldatban marad. így a kívánt diasztereomer egyszerű szűréssel kinyerhető, a másik diasztereomer pepiid és buténsav komponense pedig az anyalúgból regenerálható. Ilyen, egyszerű elválasztást lehetővé tevő reakció-iners oldószerek pl. az etil-acetát, a dietil-éter és a diizopropil-éter. Az anyalúgból egy regenerálási ciklusban a dipeptid 90%-a regenerálható. A buténsav-származék nagyjából hasonló kitermeléssel nyerhető vissza az anyalúgból. Ezután a III általános képletű vegyületet önmagában ismert módon redukáljuk. A redukciós lépés megvalósítható valamely platina-fém, pl. palládium jelenlétében végzett ka-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
