194912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkilamino-furanon-dipeptid származékok és savaddiciós sóik előállítására
194912 talitikus hidrogénezés útján. A katalitikus hidrogénezést szobahőmérsékleten végezzük, sztöchiometrikus mennyiségű hidrogén felvételéig. Az alkalmazott katalizátort valamely hordozó segédanyagra felvitt formában alkalmazzuk (pl. 10%-os csontszenes palládium). A III általános képletű vegyületek redukcióját elvégezhetjük komplex fémhidridek jelenlétében is, előnyösen leht pl. nátrium-borohidridet alkalmaznunk. Mindkét redukciós eljárás változat közel kvantitatív nyeredékkel szolgáltatja II általános képletű vegyületeket. Eljárhatunk úgy is, hogy III általános képletü vegyületek redukciójakor a II általános képletű vegyületet nem izoláljuk, hanem fenti körülmények között közvetlenül I általános képletű termékké ciklizáljuk. A II képletű vegyületek R,S,S,S és S,S,S,S konfigurációjú diasztereomérek keverékei, melyeket kívánt esetben szétválaszthatunk, ilyenkor konfigurációváltozás nélkül nyerjük belőlük a diasztereomèr-egységes I képletű termékeket. Amennyiben a II általános képletű diasztereomereket nem választjuk szét, akkor a ciklizációs reakcióban I általános képletű diasztereomerkeverékhez jutunk, amelyekből a kívánt diasztereomert utólag is elválaszthatjuk. A redukciós lépésben kapott II általános képletű vegyületet, vagy sóját alkalmasan választott sav jelenlétében ciklizáljuk. A reakciót 20-100°C között végezzük. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. I. példa N- [ l-( S)-(-)-mentiloxi-karbonil-3-fenil-3- -oxo-propil] -( S)-a!anil-( S)-prolin-terc-butilészter 3,44 g (14,2 mmól) (S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilésztert 20 ml etii-acetátban oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk 4,98 g (15,8 mmól) (E) - (-)-mentil-4-fenil-4-oxo-2-butenoát 5 ml etil-acetáttal készített oldatát. Az oldatban 45 percig tartó keverés után szilárd anyagkiválás figyelhető meg. Az elegyet 0-5°C közé hütjük és további egy órán át keverjük. A kivált kristályokat szűrjük, petroléterrel mossuk. Kitermelés: 4,67 g (59%) cím szerinti vegyület. Op.: 133-134°C. [a]p : -112° (c=l, metanol). Az anyalúgot bepároljuk és a maradékot 5 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldathoz 0,67 g (5,8 mmól) maleinsavat adunk és 3 órán át 80°C-on tartjuk. Ezután az elegyet 0°C-ra hütjük és további egy órán át keverjük. A kivált kristályokat szűrjük, dietil-éterrel mossuk. 1,86 g (S)-alanil-(S)-protin-terc-butilészter-maleátot nyerünk, mely az elméletileg regenerálható peptidkomponens 90%-a. Op.: 147- 9°C; [a]o5: -81° (c=l, metanol). Tehát a peptidkomponensre számított 81%-os konverzió3 val jutunk a címben szereplő vegyülethez, ha csak egy regenerálási ciklust veszünk figyelembe. A peptid-regenerálásnál kapott anyalűgot kétszer 5 ml vízzel extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szűrés után bepároljuk. 1,34 g regenerált (E) -- (-) -mentiI-4-fenil-4-oxo-2-butenoátot kapunk (az elméletileg regenerálható mennyiség 88%-a) 2. példa N- [I (S)-(-)-mentiloxi-karbonil-3-femT-3- -(_R,S)-hidroxi-propilj -(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilészter a.) 5,56 g (0,01 mól), az első példa szerint előállított N- [1 (S)-(-)-mentiloxi-karbonil-3-- feni 1-3-oxo-propíl] - (S) -a la nil - (S) -prolin - -terc-butilésztert 120 ml etanolban oldunk,és a reakcióé legyet 0,55 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson sztöchiometrikus mennyiségű hidrogén felvételig hidrogénezzük. A reakció befejezése után a katalizátort szűrjük, etanollal mossuk, majd a szűrietet bepároljuk. A maradék, címben szereplő diasztereomer-keverék súlya 5,53 g (99% ), melyben a 3R-konfigurációjú komponens R/ értéke 0,59 és a 3S konfigurációjú komponens R/ értéke 0,54 (a vékonyréteg-kromatográfiánál használt futtatóelegy: etil-acetát-dietiléter 7:3 arányú elegye). b) 1,2 g (2 mmól), az első példa szerint előállított N- [1 (S)-(-)-mentiloxi-karbonil-3-fenil-3-oxo-propil] - (S) - alanil- (S) - prolin-ter c-butilésztert 10 ml diklór-metán és 2 ml metanol elegyében oldunk, és az oldathoz 80 mg (2 mmól) nátrium-bórhidridet adunk több részletben jeges-vizes hűtés közben. Fél órai reakcióidő alatt a redukció teljesen végbemegy (Ellenőrzés vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok alapján). A redukálószer feleslegét 1 ml jégecettel megbontjuk és azután az oldószert lepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk és háromszor 5 ml kloroformmal etraháljuk, majd az extraktumot izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szűrés után bepároljuk. Kitermelés: 1,17 g (97%) címben szereplő diasztereomer-keverék, melynek vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálati adatai megegyeznek a 2a.) példában megadott adatokkal. 3. példa N- [5(R)-fenil-dihidro-2(3H)furanon-3(S)-il] -(S)-alanil-(S)-prolin-maleát 5,53 g (0,01 mól), a 2 a.) példa szerint előállított vegyületet (diasztereomér-keverék) 15 ml dietil-éterben oldunk, és az oldathoz 3,3 ml 3n sósavas dieti 1 -étert adunk. 15 perces keverés után az oldószert lepároljuk, a maradékot 35 ml acetonban oldjuk és 8 ml jégecetet adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át 60°C- on tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk,és a maradékot 20 ml etil-acetátból kristályosítjuk. 2,08 g (48%) N- [5(S) -fenil-dih id ro-2 (3H) fura non-3 ( S.) -il] -4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65
