194910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-glükopiranóz-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194910 észtert 0,5 g bárium-szulfát-hordozós palládium-katalizátor (10%-os) jelenlétében hidrogénezünk 10 ml 5%-os vizes dioxánban a pH 7 értékének ellenőrzése közben, szobahőmérsékleten, légköri nyomáson 1 órán át. A katalizátort leszűrjük, és a normuraminsav. szabad aminocsoportját 0,3 ml ecetsavanhidrid és 6 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával acetilezzük. Két órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk az oldatot vákuumban, és a maradékot 20, ml (etil-acetátos) 2n sósavval elegyítjük. Szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, ekkor a keletkezett, amorf N-acetil-la-O-benzil-normuramil-L- (0-behenoil)-szeril-D-izoglutamint 50 ml éterrel kicsapjuk, R/==0,43, (kloroform/metanol/víz 70:30:5 arányú elegyével). Ezt a vegyületet 0,5 g bárium-szulfát-hordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük 15 ml 5%-os vizes dioxánban 60 órán át. A katalizátor leszűrése után vákuumban szárazra pároljuk, kovasavgélen (Merck) kromatografáljuk kloroform/metanol 7:3 arányú elegyével és tiszta frakciókat Dowex-50-en, H+ sómentesítjük dimetoxi-etán/víz 1:1 arányú elegyében. Bepárlás után terc-butanolban oldjuk, millipor-szűrőn (0,2 p.) szűrjük, és a fagyasztva szárított szőriéiből N-acetil-normuramil-L- (0-behenoil) -szeril-D-izoglutamint kapunk, színtelen amorf porként, RI értéke 0,23 (kloroform/metanol/víz 70:30:5 arányú elegyével), Rf értéke 0,59 (acetonitril/víz 3:1 arányú elegyével), R/ értéke 0,39 (etil-ácetát/n-butanol/piridin/ /jégecet/víz 42:21:21:6:10 arányú elegyével). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A 6. példa analógiájára 1,0 g (2 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-la-0-benzil-4,6-0-izopropilidén-normuraminsav-nátriumsót kondenzálunk 1,3 g (2 mmól) L- (0-behenoil)-szeril-D-izoglutamin-y-terc-butilészter-hidrok lóriddal, 0,6 g N-hidroxi-szukcinimid és 0,65 g diciklohexil-karbodiimid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatában. 24 óráig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, utána leszívatjuk a diciklohexil-karbamidot, olajvákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot kovasavgélen (Merck) kloroform/metanol 9:1 arányú elegyével kromatografáljuk. N-benzil-oxi-karboml-la-0-benzil-4,6-izopropilidén-normuramil-L-(0-behenoil) -szeril-D-izoglutamin-y-terc-butilésztert kapunk, Ia]»°— +75 (c=l; dimetil-formamid), Rf értéke 0,55 (kloroform/metanol 9:1 arányú elegye). 11. példa 3,5 g (3,85 mmól) N-acetil-la-0-benzil-4,6-0-izopropilidén-normuramil-L- (0-behenoil)-szerin-benzilésztert 50 ml 1,2-dimetoxi-37 20-etán/víz 95:5 arányú elegyében oldunk, 2 g bárium-szulfát-hordozós palládium-katalizátor hozzáadása után 3 órán át hidrogénnel kezelünk. A bepárlás és a szárítás után a maradékot 12 ml dimetil-formamid/kloroform 3:1 arányú elegyében oldjuk. Hidegen 0,78 g (3,85 mmól) D-izoglutamin-y-terc-butilésztert 0,531 g (4,63 mmól) N-hidroxi-szukcinimidet és végül 0,952 g (4,62 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót 0,5 ml ecetsavval elegyítjük, 30 perc múlva 60 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a keletkezett csapadékot leszívatjuk. A szűrletet a 2. példa analógiájára dolgozzuk fel, és a nyersterméket kovasavgélen (1:30) kloroform/izopropanol 90:5 arányú elegyével tisztítjuk. 2,6 g N-acetil-la-0 benzil-4,6-0-izopropilidén-normuramil-L- (0-behenoil) -szeril-D-izoglutamin-y-terc-butilésztert kapunk, R/ értéke 0,85 (kloroform/metanol/víz 70:30:5 arányú elegye), Rf értéke 0,43 (kloroform/izopropanol/jégecet 70:8:2 arányú elegye). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3,52 g (6 mmól) N-acetil-la-0-benzil-4,6- -O-izopropilidén-normuramil-L-szerin-benzilésztert behensav-klorid vízmentes piridinnel készített oldatával a 2. példa analógiájára acilezzük. 3,93 g (az elméleti hozam 72%-a) N -acetil- la-0-benzil-4,6-0-izopropilidén-normuramil-L- (0-behenoil) -szerin-benzilésztert kapunk, R értéke 0,85 (acetonitril/víz 3:1 arányú elege), Rf értéke 0,35 (etil-acetát). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4,24 g (12,3 mmól) N-acetil-la-0-benzil-4,6-0-izopropilidén-normuraminsav-nátriumsót, 2,85 g (12,3 mmól) L-szerin-benzilészter-hidrokloridot és 3,34 g (13,5 mmól) 2- -etoxi-N-etoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolint dinetil-formamidban a 7. példa analógiájára reagáltatunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 150 ml etil-acetáttal felvesszük és hidegen 15-15 ml vízzel kétszer, majd hideg In sósavval négyszer, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel (kétszer) extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után 5 g (az elméleti hozam 70%-a) N-acetil-la-0-benzil-4,6,0- izopropilidén-normuramil-L-szerin-benzilész+ert kapunk színtelen habként. [a]£°= +75° (c=l; kloroform) Rf értéké 0,6 (kloroform/metanol 15:1 arányú elegyével), Rf értéke 0,5 (etil-acetáttal). 12. példa 0,53 g (22 mmól) nátrium-hidrid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 5°C-ra lehűtjük és 3,53 g ( 10 mmól) 2-aceii 1 -amino-1 -0-benzil-4,6,0-izopropilidén-38 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
